Nouvelle formulation d'une molécule antitumorale pour une diminution de sa toxicité

avril 1998

 
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Une molécule utilisée pour les traitements anti-cancéreux, le 5-fluorouracile (FU), peut avoir des effets secondaires cardiotoxiques, qui sont dans certains cas graves. Les travaux de Myriam Malet-Martino, Robert Martino et leurs collègues du laboratoire « Interactions moléculaires et réactivité chimique et photochimique » (CNRS-Université Toulouse 3) ont abouti à la compréhension des causes de cette toxicité (1). Lors du stockage du FU dans le milieu basique nécessaire à sa solubilisation, il se forme des produits de dégradation, cardiotoxiques pour certains. Les chercheurs de Toulouse ont alors pensé que pour résoudre ce problème, le FU devrait être utilisé sous forme lyophilisée et n’être reconstitué, c’est-à-dire remis en solution, qu’au moment de l’injection au malade. Ce procédé a été expérimenté sur le modèle de coeur de lapin isolé perfusé et n’a induit aucun phénomène de cardio-toxicité. Après la mise au point d’un prototype de lyophilisat de FU (2), un dossier d'autorisation de mise sur le marché (AMM) est actuellement à l’étude en collabo-ration avec l'entreprise pharmaceutique partenaire.


Le 5-fluorouracile (FU) est un médicament anticancéreux majeur puisqu'il est utilisé pour traiter environ 360 000 patients chaque année dans le monde. Au cours de ces dernières années, les modalités d'administration de ce médicament ont sensiblement évolué dans le but d'une meilleure efficacité thérapeutique. Actuellement de fortes doses (jusqu'à 1 g/m2/jour) sont administrées en perfusion intraveineuse continue sur plusieurs jours. Ces nouvelles modalités d'administration ont provoqué l'émergence de nouvelles toxicités. L'une d'entre elles est particulièrement grave puisqu'elle touche 5 à 10 % des patients ainsi traités et qu'elle peut être fatale (2 % des patients). Il s'agit d'une toxicité cardiaque qui se manifeste par des troubles du rythme cardiaque, une hypotension, des crises d'angine de poitrine et parfois une mort brutale. Ainsi, la cardiotoxicité due au FU qui était considérée jusqu'il y a peu de temps comme un effet secondaire tout à fait mineur semble maintenant être reconnue comme un effet secondaire à prendre en considération.

C’est en 1991, que Myriam Malet-Martino, Robert Martino et leurs collègues du Groupe e RMN Biomédicale du laboratoire « Interactions moléculaires et réactivité chimique et photochimique » (CNRS-Université Toulouse 3), en collaboration avec le Dr Marcel de Forni du Centre Anticancéreux de Toulouse, se sont attachés à rechercher l’origine de la cardiotoxicité du FU. La formulation alors injectée en France aux patients était une solution de FU dans du tampon Tris (tris(hydroxyméthyl)aminométhane), milieu basique nécessaire à la solubilisation du FU comme principe actif. Ces chercheurs avaient alors montré que ces solutions contenaient deux « impuretés » fluorées qui ont été identifiées. L'une d'elles est le fluoroacétaldéhyde (Facet) qui réagit avec le tampon Tris. Il se forme alors un composé (une oxazolidine) qui, au pH physiologique, redonne du Facet lui-même oxydé in vivo en fluoroacétate (FAC), composé connu depuis longtemps pour être un violent poison cardiotoxique et neurotoxique. La présence de FAC dans les urines de patients traités au FU-Tris avait été mise en évidence par résonance magnétique nucléaire du fluor-19. L'autre « impureté » est la semi-aldéhyde de l’acide fluoromalonique (FMASAld), qui s'est également avérée très cardiotoxique par un mécanisme qui ne passe pas par la formation de FAC.

A la suite de ces travaux (3) et depuis janvier 1994, la formulation du FU dans du Tris a été supprimée pour être remplacée par une formulation dans de l’hydroxyde de sodium (NaOH) à pH 9,2. Cette formulation n’était cependant pas exempte « d’impuretés » fluorées. Celles-ci ne sont pas de véritables impuretés mais des produits de dégradation du FU qui se forment avec le temps en milieu basique, milieu indispensable à la solubilisation de ce médicament. En milieu Tris, ce tampon joue le rôle de piège du Facet et du FMASAld sous forme d'oxazolidines stables et toxiques, alors qu'en milieu NaOH, la dégradation du FU se poursuit pour conduire à la formation de très nombreux produits de dégradation qui, excepté le Facet et le FMASAld, sont certainement pour la plupart non cardiotoxiques.

C’est donc le stockage du FU en solution basique qui provoque la formation de produits de dégradation entraînant des réactions cardiotoxiques. Pour éviter ce stockage, il suffirait d'injecter aux patients des solutions de FU fraîchement préparées. Les chercheurs ont alors pensé qu'une solution à ce problème pourrait être de réaliser des lyophilisats de FU qui seraient reconstitués, c'est-à-dire remis en solution, immédiatement avant utilisation. En collaboration avec une société pharmaceutique, le Laboratoire DAKOTA PHARM, ils ont travaillé sur ces lyophilisats de FU (2). Ils ont tout d'abord montré que les solutions de FU reconstituées à partir de lyophilisats stockés pendant plusieurs mois à température ambiante ne contenaient aucun produit de dégradation fluoré cardiotoxique. Par ailleurs, la cardiotoxicité de ces lyophilisats a été testée sur le modèle de cœur de lapin isolé perfusé, comparativement à celle induite par les solutions de FU dans NaOH. Les lyophilisats n'ont induit aucun symptôme de cardiotoxicité et il n'a pas été retrouvé de FAC dans les perfusats.

Un prototype de lyophilisat de FU a été réalisé et le dossier d'autorisation de mise sur le marché (AMM) est en cours de rédaction en collaboration avec l'entreprise pharmaceutique partenaire.


1) Les Drs Marcel de Forni, Laurent Lemaire et Michel Arellano ainsi que Stéphane Breil, doctorant, ont participé à cette étude, conjointement financée par le Laboratoire DAKOTA PHARM, l'ARC et la Ligue Nationale Française contre le Cancer.

2) Pour cette étude sur le lyophilisat de FU, les auteurs ont obtenu un prix au 17e Concours Régional de l'Innovation 1997 financé par l'Association pour le Développement de l'Enseignement de l'Economie et des Recherches de Midi-Pyrénées (ADERMIP).

3) Ce travail avait obtenu le Prix de Recherche Clinique du Forum de Cancérologie 1991, attribué conjointement au Dr Marcel de Forni, clinicien du Centre Anticancéreux de Toulouse et à Laurent Lemaire, doctorant dans ce groupe de recherche à cette époque.

 

Référence     

 

L. Lemaire, M.C. Malet-Martino, R. Martino, M. de Forni, B. Lasserre, Brit J. Cancer 66 (1992) 119.

L. Lemaire, M.C. Malet-Martino, R. Martino, M. de Forni, B. Lasserre, Oncology Rep. 1 (1994) 173