Un outil simple de visualisation du transport du glucose : vers des applications cliniques chez l’homme

juin 1998

 
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L’appréciation du transport du glucose in vivo est d’une importance majeure en clinique puisque des anomalies de ce transport sont à l’origine de certaines pathologies (diabète par exemple). D’autres pathologies (maladie d’Alzheimer, épilepsie, cancers..) comportent également une consommation anormale du glucose. Afin de pouvoir suivre le transport de ce sucre dans les cellules, des chercheurs du Groupe de recherche de nouveaux radiopharmaceutiques (CNRS-Université Grenoble 1) et du Laboratoire d’études dynamiques et structurales de la sélectivité (CNRS-Université Grenoble 1) ont mis au point un dérivé du glucose radiomarqué dans lequel l’iode remplace l’hydroxyle en position 6, le 6-déoxy-6-iodo-D-glucose (6-DIG). Les études biologiques in vitro ont montré que ce traceur avait un comportement biologique très voisin de celui du traceur de référence du transport du glucose habituellement utilisé, le 3-O-méthyl-D-glucose (3-OMG). Les premières études expérimentales effectuées in vivo chez l’animal avec le 6-DIG ont permis, d’une part de mettre en évidence le phénomène d’insulinorésistance, caractéristique de l’état diabétique, et d’autre part de visualiser des tumeurs cérébrales. Ces études se poursuivent maintenant afin de mettre au point des méthodes scintigraphiques qui permettront d’utiliser le 6-DIG en imagerie in vivo chez l’homme, dans les services de médecine nucléaire. L’intérêt de cette technique d’imagerie SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) est d’utiliser des émetteurs gamma (de longue durée de vie comme 123I) alors que les méthodes actuelles reposent sur des radioéléments de courte durée de vie, émetteurs de positons (imagerie PET) produits par des équipements lourds (comme le cyclotron), auprès desquels la préparation du radioélément, de la molécule marquée et même l’administration au patient doivent être effectuées.


Faisant appel à des radioéléments de périodes adaptées à une utilisation clinique, l’imagerie SPECT (Single Photon Emission Computed Tomography) est couramment utilisée dans un but diagnostique dans les services de médecine nucléaire. Les procédés d’imagerie reposant sur le suivi d’événements biochimiques in vivo prennent une place croissante, grâce au développement de traceurs radioactifs. Les chercheurs se sont ainsi intéressés au glucose marqué par des radio-émetteurs gamma (donc utilisable en SPECT). En effet, le D-glucose, substrat énergétique pour la totalité des tissus de l’organisme, se trouve au cœur d’un certain nombre de processus. Source d’énergie exclusive du cerveau, il prend le relais des acides gras dans le cœur ischémique (c’est-à-dire les territoires cardiaques mal irrigués) ; par ailleurs, dans certaines pathologies (maladie d’Alzheimer, épilepsie, cancers ou diabète de type II non-insulino dépendant), existent des anomalies de la consommation du glucose. Ceci a conduit les chercheurs à travailler à la mise au point de radiopharmaceutiques* permettant d’apprécier in vivo la captation tissulaire de ce sucre.
Pour rendre le glucose radioactif, et ainsi pouvoir suivre par détection externe son devenir dans l’organisme, il faut introduire dans la molécule un élément radioactif, tel que l’iode 123, émetteur gamma. La localisation de l’iode dans la molécule de glucose doit être telle que l’analogue obtenu soit transporté à travers la membrane cellulaire comme le glucose. Ceci a conduit un certain nombre d’équipes à effectuer autour de la molécule de glucose des modifications systématiques.
Les chercheurs du Groupe de recherche de nouveaux radiopharmaceutiques (CNRS-Université Grenoble 1) et du Laboratoire d’études dynamiques et structurales de la sélectivité (CNRS-Université Grenoble 1) ont préparé divers analogues iodés et les ont testés sur des modèles cellulaires (érythrocytes humains, adipocytes). Ils ont observé que l’un des dérivés du glucose dans lequel l’iode remplace l’hydroxyle en -6, le 6-déoxy-6-iodo-D-glucose (6-DIG), se comportait comme le glucose pour le passage de la membrane cellulaire (par l’intermédiaire de la protéine de transport du glucose GluT). Le 6-DIG se comporte donc comme le 3-O-méthyl-D-Glucose (3-OMG), qui est le traceur de référence du transport du glucose pour les études in vitro (figure 1). Pour démontrer qu’il était possible de mettre en évidence in vivo des variations du transport du glucose avec le 6-DIG, des études ont été développées dans plusieurs directions.
Une première voie concerne le diabète, maladie caractérisée par une augmentation de la concentration sanguine du glucose due au fait que ce dernier ne peut entrer dans les cellules. L’insuline administrée au patient diabétique est susceptible ou non de faire rentrer le sucre dans les cellules. Il est important de savoir chez un patient si son diabète est ou non résistant à l’insuline. Les chercheurs des deux équipes grenobloises ont montré in vivo chez des souris génétiquement diabétiques, que le 6-DIG permettait de mettre en évidence un défaut de transport du glucose en réponse à une injection d’insuline, caractérisant ainsi leur état d’insulinorésistance. Ces premiers résultats ont été confirmés dans des conditions d’insulinémie et de glycémie parfaitement contrôlées, sur un modèle de rats rendus insulinorésistants par un régime de 6 semaines au fructose.
Une deuxième voie a également été explorée en rapport avec le transport du glucose dans les tumeurs. Il a en effet été établi (par Warburg dès 1930) que la captation du glucose est plus importante dans une cellule tumorale que dans une cellule saine. Avec le 6-DIG, les chercheurs grenoblois ont observé une captation maximale 12 heures avant le début de la phase de croissance exponentielle de cellules cancéreuses en culture ; or c’est à ce stade que la synthèse des transporteurs du glucose est maximale. Il existe donc un lien étroit entre la captation du 6-DIG et le nombre de transporteurs présents à la surface des membranes, ce qui laisse envisager que le 6-DIG pourrait être un marqueur de prolifération des cellules cancéreuses. Cette étude in vitro a été complétée par des études de biodistribution du traceur in vivo chez des rats porteurs de tumeurs cérébrales (gliomes C6). Après injection du 6-DIG, des études autoradiographiques sur des coupes de cerveau montrent que la tumeur est parfaitement visible (figure 2), au moins jusqu’à 15 minutes après l’injection du traceur.
La troisième voie en cours d’exploration concerne l’utilisation du 6-DIG pour apprécier le transport du glucose dans certaines cellules (neuronales ou gliales) en culture, et son application à l’étude de l’épilepsie et à l’imagerie cérébrale.
L’objectif final de ces travaux est la mise au point de méthodes scintigraphiques qui permettront d’utiliser la molécule de 6-DIG en imagerie, in vivo, chez l’homme. Une fois les études toxicologiques effectuées (les radiopharmaceutiques bien qu’étant utilisés à de très faibles doses restant considérés comme des médicaments), l’utilisation de cette molécule dans les services d’imagerie à l’hôpital sera alors envisageable.

* Radiopharmaceutique : molécule marquée par un radioélément et destinée à être administrée à l’homme.

 
 

Référence     

 
 

C. Henry, F. Koumanov, C. Ghezzi et al. ; 123I-6-iodo-6-déoxy-D-glucose (6-DIG), a potential tracer of glucose transport ; Nucl. Med. Biol. 1997, 24, p. 527-534.