Génome humain : de nouvelles perspectives grâce à un microbe abyssal
Un même mécanisme déclenche la division des gènes chez l'homme et un microbe des abysses


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En combinant une approche bioinformatique et une analyse biochimique, des chercheurs de l'Institut de génétique et microbiologie1 et du Laboratoire "Développement et évolution"1 ont réussi à localiser sur le génome d'un microbe hyperthermophile nommé Pyrococcus abyssi (la coque brûlante des abysses), le site où démarre le mécanisme permettant la formation de deux chromosomes identiques au moment de la division cellulaire. Ces deux équipes ont identifié, à proximité de ce site, appelé origine de réplication, la présence d'un gène codant pour une protéine très semblable à celle qui déclenche la réplication des chromosomes chez l'homme. Les éléments principaux du mécanisme donnant lieu à la reproduction des génomes à l'identique d'une génération à l'autre ont ainsi été conservés depuis plus de 3 milliards d'années. Le mécanisme d'initiation de la réplication étant toutefois simplifié chez Pyrococcus abyssi, son étude2 devrait en être facilitée.

Pour son premier programme de séquençage d'un génome complet, le Génoscope d'Evry a choisi d'étudier en 1998 le génome de Pyrococcus abyssi. Ce microorganisme avait été isolé quelques années plus tôt dans le Laboratoire des sciences de l'environnement marin3. Il ne peut croître et se diviser qu'à des températures très élevées, entre 80 et 105°C, et tous ses gènes sont regroupés sur un seul chromosome formé par une double hélice d'ADN circulaire.

L'intérêt des chercheurs pour Pyrococcus abyssi provient du fait qu'il s'agit d'une archaebactérie4. Ces microorganismes, qui ont divergé de nous et des autres bactéries voici plus de trois milliards d'années, sont parfois beaucoup plus proches de l'homme que des bactéries, sur le plan moléculaire. Encore fallait-il déterminer si ces archaebactéries débutaient la réplication de leur molécule d'ADN en un seul site sur le chromosome, ce qui est le cas des bactéries, ou à partir d'un très grand nombre d'origines, comme chez l'homme et les autres organismes composés de cellules à noyau (animaux, végétaux, champignons etc.).

Pour répondre à cette question, les chercheurs5 ont d'abord utilisé une approche bioinformatique : en mesurant l'abondance relative de certains mots de quatre lettres tout le long de la séquence de P. abyssi, ils ont ainsi réussi à identifier le site qui constituait probablement l'origine de la réplication. Ce résultat devait néanmoins être confirmé par une analyse biochimique. Pour cela, Hannu Myllykallio6, a réussi à trouver les conditions permettant à toutes les cellules d'une population de Pyrococcus abyssi d'initier en même temps la réplication de leur chromosome. Il a ainsi pu identifier le premier fragment du chromosome répliqué comprenant bien la région de l'origine de réplication identifiée lors de l'approche bioinformatique.

Ces expériences montrent que les archaebactéries répliquent leurs chromosomes à partir d'une seule origine, comme les bactéries. En revanche, l'analyse des gènes présents chez Pyrococcus abyssi ne mettait en évidence aucun des gènes responsables de l'initiation de la réplication chez les bactéries. Au contraire, juste à côté de l'origine unique de Pyrococcus abyssi, on trouve un gène codant pour une protéine qui ressemble beaucoup à une protéine humaine appelée Cdc 6 (cycle de division cellulaire).

Chez l'homme, le démarrage de la réplication est en effet un mécanisme très complexe et mal connu qui, outre Cdc6, met en jeu au moins une quinzaine de protéines. L'une de ces protéines, appelée MCM (Mini Chromosome Maintenance) est également présente chez P. abyssi. Il semble donc que P. abyssi soit capable de réaliser avec deux protéines, ce qui nécessite chez l'homme au moins 15 protéines différentes. Le mécanisme d'initiation de la réplication devrait donc être plus facile à étudier chez Pyrococcus abyssi.

Il s'agit d'un enjeu important si l'on considère le rôle clef du mécanisme d'initiation de la réplication dans le cycle cellulaire. Cette étape est en effet la cible des mécanismes qui régulent le processus de division cellulaire. Tout dérèglement de ce mécanisme chez l'homme risque de générer un cancer. On peut donc espérer que l'étude de la réplication de l'ADN chez les archaebactéries pourra compléter les études similaires menées directement sur les systèmes eucaryotes et aboutir à des applications médicales importantes.

Référence :

  • Hannu Myllykallio, Philippe Lopez, Purificación López-García, Roland Heilig, William Saurin, Yvan Zivanovic, Hervé Philippe and Patrick Forterre. Bacterial Mode of Replication with Eukaryotic-Like Machinery in a Hyperthermophilic Archaeon. Science, vol. 228, 23 juin 2000, pp. 2212-2215.

    1 CNRS-Université Paris Sud.

    2 Ces travaux de recherche ont pu être menés grâce au séquençage complet du génome de Pyrococcus abyssi par une équipe du Génoscope d'Evry.

    3 LEMAR-CNRS/Université de Brest.

    4 Groupe de bactéries très éloignées sur le plan évolutif (caractères moléculaires) des bactéries classiques.

    5 Philippe Lopez et Hervé Philippe du Laboratoire " Développement et évolution " ; Patrick Forterre de l'Institut de génétique et microbiologie.

    6 Post doctorant à l'Institut de génétique et microbiologie.


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