Migration de la protéine ZO-1 : de la membrane plasmique au noyau

01/03/97
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Une équipe du laboratoire " Morphogenèse et signalisation cellulaires " (CNRS-Institut Curie), dirigée par Daniel Louvard, en collaboration avec des chercheurs du Département de Médecine Interne de l'Université de Yale (New Haven, USA), vient de mettre en évidence une localisation inhabituelle de la protéine ZO-1 (Zonula Occludens-1) dans les cellules épithéliales. En effet, celle-ci, localisée au niveau d'un microdomaine de la membrane plasmique -les jonctions étroites ou Zonula Occludens- peut, dans certaines conditions, être aussi présente dans le noyau. Les chercheurs ont trouvé que cette localisation nucléaire dépend de l'intégrité des contacts cellulaires. A partir de ces résultats, ils émettent l'hypothèse que la translocation de la protéine ZO-1 de la membrane plasmique vers le noyau s'effectuerait sous l'action d'un signal. Ce signal provenant d'une altération des contacts cellule-cellule serait transmis à travers ZO-1. ZO-1 pourrait réguler des processus nucléaires associés à des changements de l'état de croissance ou de différenciation cellulaires. Une localisation nucléaire transitoire a récemment été observée pour d'autres protéines également présentes dans les contacts cellulaires.

Les épithéliums forment des feuillets cellulaires qui tapissent les différents organes. Ils constituent une barrière entre deux compartiments. La cohésion entre cellules est assurée par des points de contact, ou jonctions, entre les cellules. Trois types de complexes jonctionnels sont observés dans les épithéliums et ils jouent un rôle important dans leur fonctionnement. Les jonctions étroites, ou Zonula Occludens, visualisées en microscopie électronique à l'apex des cellules, correspondent à des points de fusion des membranes de deux cellules adjacentes. Elles ont un rôle de barrières. Elles empêchent la diffusion des protéines d'un compartiment vers l'autre, contrôlent le passage des ions, des micro-organismes, etc. Très difficiles à isoler biochimiquement, ces jonctions ont une structure encore peu connue.

Ce n'est que récemment qu'une protéine membranaire spécifique de cette structure a pu être isolée par un groupe japonais. Plusieurs protéines périphériques spécifiques de ces jonctions ont également été caractérisées. Les propriétés de l'une d'elle, la protéine ZO-1 (Zonula Occludens-1), ont été étudiées par un groupe de chercheurs du CNRS à l'Institut Curie. Située sur la face interne de la membrane cellulaire, ZO-1 appartient à une famille de protéines (MAGUKs*) dont le premier membre caractérisé est le produit du gène suppresseur de tumeur dlg (disc large) localisé dans les jonctions septate des cellules épithéliales de la drosophile (ces jonctions sont équivalentes aux jonctions étroites des cellules épithéliales de mammifères). Des mutations dans ce gène entraînent la perte des contacts intercellulaires et de la polarité des cellules épithéliales et entraînent la prolifération des cellules épithéliales des disques imaginaux. Les protéines de cette famille possèdent des domaines fonctionnels (domaine SH3, PDZ, etc.) vraisemblablement impliqués dans des interactions avec des protéines de signalisation.


Les chercheurs ont observé que, normalement localisée au niveau de la membrane plasmique, ZO-1 est, dans certaines conditions, présente dans le noyau. Cette localisation nucléaire dépend de l'état de confluence des cellules et donc de l'intégrité de leurs jonctions. Ainsi, dans les cellules différenciées ZO-1 sera localisée au niveau des jonctions. Si les cellules ne forment pas de contacts (non différenciées), ZO-1 est également présente dans le noyau. La présence de ZO-1 dans le noyau n'est pas liée à la prolifération cellulaire puisque dans des cellules transformées se divisant activement, ZO-1 n'est pas présente dans le noyau. Ceci a été confirmé par la localisation de la protéine dans l'épithélium intestinal. Cet épithélium, en renouvellement constant, couvre les surfaces des villosités. Des cellules prolifératives au bas de la villosité intestinale se différencient en migrant le long de l'axe villositaire puis meurent probablement par apoptose lorsqu'elles atteignent le sommet de la villosité d'ou elles sont éjectées. ZO-1 a été trouvée dans le noyau des cellules sénescentes mais n'est pas présente dans le noyau des cellules prolifératives.
Il est intéressant de noter que cette localisation nucléaire dépendante de la maturation des contacts cellulaires a été aussi décrite pour le produit du gène suppresseur de tumeur von Hippel-Lindau.

Jusqu'à présent, il était admis que la transmission des signaux de la membrane plasmique vers le noyau s'effectuait par une cascade d'événements (phosphorylation) impliquant différentes protéines (par exemple la voie de signalisation de ras). A la lumière des résultats obtenus avec Z0-1, les chercheurs émettent l'hypothèse qu'un mécanisme de signalisation différent pourrait être impliqué. En effet, il a été montré récemment par différents groupes, que d'autres protéines localisées dans des contacts cellulaires pouvaient de façon transitoire être observées dans le noyau. Le cas le mieux étudié est celui de la b-caténine, une protéine des jonctions adhérentes. Cette protéine est homologue au produit du gène Armadillo chez la Drosophile. Le produit de ce gène est impliqué dans une voie de signalisation importante pour la détermination cellulaire et la segmentation. Dans le cytoplasme, la b-caténine serait "séquestrée" dans un complexe multiprotéique incluant le produit du gène suppresseur de tumeur APC (Familial Adenomatous Polyposis). Dans certaines conditions, la b-caténine est détectée dans le noyau, complexée à un facteur de transcription (LEF-1). Ainsi, la b-caténine, par interaction directe avec un facteur de transcription, régulerait l'expression de gènes et transmettrait au noyau, des signaux provenant des jonctions. De façon similaire pour ZO-1, la signalisation se ferait directement par la translocation de ZO-1, seule ou complexée à d'autres protéines, dans le noyau. Reste à définir la fonction de ZO-1 dans le noyau.

* MAGUKs : Membrane-associated guanylate kinase homologues

Référence :
- Gottardi C., Arpin M., Fanning A., Louvard D. ; The junction-associated protein, Zonula occludens-1, localizes to the nucleus before the maturation and during the remodeling of cell-cell contacts ; Proc. Natl. Acad. Sci., USA, vol. 93, pp. 10779-10784, 1996