Une équipe du Laboratoire de biologie moléculaire eucaryote¹ (LBME) vient d'identifier² une nouvelle classe de petits ARN nucléolaires (snoARN) exclusivement exprimés dans le cerveau des mammifères. Ces résultats ouvrent d'intéressantes perspectives aussi bien fondamentales qu'appliquées. En effet, ils suggèrent pour la première fois que des snoARN interviennent pour contrôler l'expression de gènes spécifiquement exprimés dans le cerveau, en modifiant sélectivement la structure de certains ARN messagers. Ce travail montre également que ces snoARN sont absents chez des individus atteints du syndrome de Prader-Willi (l'une des 10 maladies génétiques les plus fréquentes), laissant ouverte la possibilité que des défauts d'expression de ces snoARN puissent être impliqués dans l'étiologie de cette maladie.

La grande majorité des gènes sont transcrits en ARN messagers qui, en vertu du code génétique, sont ensuite traduits en protéines par l'intermédiaire des ribosomes³. Cependant, la fonction biologique de molécules d'ARN ne se restreint pas au seul transfert de l'information génétique du gène vers la protéine. Ainsi, la machinerie de traduction elle-même fait intervenir deux types d'ARN ne codant pas des protéines, l'ARN des ribosomes (ou ARNr) et les ARN de transfert⁴.

Les cellules contiennent bien d'autres ARN non-codants⁵ qui jouent un rôle essentiel dans l'expression des gènes, en contrôlant la maturation des transcrits bruts initialement formés, c'est-à-dire leur transformation en ARN fonctionnels, notamment par élimination de portions excédentaires. Appartiennent à ce type d'ARN les petits ARN nucléolaires (ou snoARN) qui s'accu-mulent dans le nucléole, un compartiment du noyau où se déroule la synthèse des ribosomes.

 

Légende de la figure : A) Organisation chromosomique des gènes et mode de biosynthèse d'un des nouveaux snoARN spécifiques du cerveau. Haut : seul l'allèle paternel de ces gènes est exprimé ; les gènes du snoARN (en vert) sont répétés en tandem. Milieu : chacun des gènes de snoARN est imbriqué dans un intron (trait fin) qui est répété en tandem dans un gène d'ARN non-codant. Bas : 2 types d'ARN bien différents sont produits par maturation d'un même transcrit initial ; les portions de ce transcrit correspondant à l'ARN non-codant de fonction inconnue (en rouge) sont réassociées après découpage des introns. Quant au snoARN, il est finalement produit après élimination des portions excédentaires de l'intron. B) Modification d'un nucléotide particulier dans le transcrit initial du gène d'un récepteur de la sérotonine. Le snoARN peut s'apparier à une portion de l'ARN messager pour diriger la formation d'une méthylation sur le nucléotide indiqué en gros caractère (une adénine, A). Cette même adénine peut aussi subir, par un mécanisme entièrement différent, une réaction d'édition la convertissant en inosine (I), ce qui change le décodage de l'ARN messager et par suite les propriétés de la protéine correspondante. La méthylation préalable de l'adénine (Am) empêche cette réaction d'édition.

La production des ARN ribosomiques fonctionnels implique, outre une série de découpages du transcrit initial, la modification chimique d'un certain nombre de ses nucléotides⁶, modification dont le rôle reste inconnu. Ce sont des snoARN spécialisés qui permettent le ciblage précis de la modification sur le nucléotide voulu de l'ARN ribosomique, en s'appariant à la région de la molécule à modifier.

Les chercheurs ont, pour la première fois, identifié quatre nouveaux snoARN appartenant clairement à cette classe des guides de modification de nucléotide mais qui n'apparaissent pas avoir l'ARN ribosomique pour cible, et surtout qui sont exprimés uniquement dans le cerveau. Les gènes humains de trois d'entre eux sont regroupés dans un locus chromosomique soumis à l'empreinte génomique parentale⁷.

L'altération du patron d'expression des gènes d'origine paternelle de ce locus est associée à l'apparition des syndromes de Prader-Willi. Cette maladie complexe se traduit par : une insuffisance de tonus musculaire ; un développement sexuel incomplet ; des difficultés d'apprentissage ; et des problèmes comportementaux comme la recherche permanente de nourriture, due à l'absence de sensation de satiété, qui conduit à une obésité sévère.

Les scientifiques ont montré que les trois snoARN ne sont pas détectables chez des individus atteints de ce syndrome et qu'ainsi les trois gènes des snoARN sont uniquement exprimés à partir de l'allèle paternel. Les gènes de ces nouveaux snoARN partagent avec ceux qui étaient connus précédemment la bizarrerie d'être situés dans des introns⁸ d'autres gènes. Mais deux d'entre eux sont encore plus originaux, non seulement parce qu'ils sont imbriqués dans des gènes d'ARN non-codants (de fonction inconnue) mais aussi parce qu'ils sont répétés en tandem plusieurs dizaines de fois dans différentes copies de l'intron (voir figure, partie A). Le(s) gène(s) directement responsable(s) du syndrome de Prader-Willi n'étant pas encore formellement identifié(s), ces nouveaux snoARN sont des candidats potentiels.

À l'heure actuelle, la fonction de ces snoARN dont l'expression est restreinte au cerveau demeure énigmatique. Cependant, l'un d'entre eux apparaît capable de diriger la modification chimique (une méthylation) sur un ARN messager particulier, qui code le récepteur d'un neurotransmetteur essentiel, la sérotonine⁹. A priori, ce type de méthylation devrait être sans effet sur le décodage de l'information portée par un ARN messager et donc sur la structure de la protéine synthétisée par les ribosomes. Cependant, la modification concerne ici une position tout à fait particulière dans cet ARN messager, une position qui était déjà connue pour subir une réaction d'édition¹⁰. Il s'agit là encore d'une modification de nucléotide, mais chimiquement bien différente de la précédente. Cette réaction d'édition entraîne une altération du décodage de l'ARN messager et donc un changement de la séquence peptidique du récepteur (par rapport à celle attendue d'après la séquence génomique) et, en fin de compte, une modification de ses propriétés biologiques.

Il semble que la première modification guidée par le snoARN intervienne pour moduler l'efficacité de la réaction d'édition et donc, par contrecoup, l'expression du gène du récepteur de la sérotonine (voir figure, partie B). Cette découverte élargit, de façon inattendue, le répertoire des ARN cellulaires cibles des snoARN guides de modification de nucléotides. Elle ouvre aussi de nouvelles perspectives quant à l'importance de modifications de nucléotides, intervenant après la transcription des ARN messagers, dans le contrôle de l'expression des gènes.

Référence :