T-PA et glutamate : protagonistes de la mort neuronale


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Les accidents vasculaires cérébraux (AVC ou "attaque cérébrale") sont la troisième cause de décès dans le monde industrialisé et la première cause d'invalidité. Un simple petit caillot dans le cerveau peut rendre invalide de façon irréversible. À ce jour, il n'existe aucun traitement véritable des AVC chez l'homme. Toutefois, les résultats des travaux de l'Unité "Mort neuronale, neuroprotection et neurotransmission"1 du CNRS pourraient redonner de nouveaux espoirs aux malades.

Depuis sa création en 1997, l'équipe "Mécanismes moléculaires de la mort neuronale"2, a comme objectifs : de définir les mécanismes de défense mis en place par le cerveau suite à un AVC ; de développer des stratégies thérapeutiques visant à augmenter les effets bénéfiques ou à limiter les effets néfastes de ces mécanismes.

Suite à l'obstruction d'une artère du cerveau par un caillot, les neurones privés d'oxygène, meurent en libérant une quantité excessive d'une molécule normalement impliquée dans la communication entre les neurones : le glutamate. En interagissant avec des récepteurs membranaires présents sur les neurones, le glutamate déclenche une cascade de réactions néfastes qui conduit à la mort des neurones. Ainsi le glutamate contribue-t-il à l'extension des lésions cellulaires vers des zones saines du cerveau.


D.R.
 
Cultures de neurones corticaux de souris.


Le travail des scientifiques a permis d'identifier une protéine agissant de concert avec le glutamate et qui contribue à l'aggravation des lésions tissulaires consécutives à un accident vasculaire cérébral : l'activateur tissulaire du plasminogène (t-PA). Principalement connu pour son rôle dans la coagulation sanguine, le t-PA est également présent au niveau du cerveau où il semble jouer un rôle important dans les processus cellulaires impliqués dans les phénomènes de mémorisation. Lors d'une attaque cérébrale, le t-PA est libéré par les neurones en souffrance et augmente les effets néfastes du glutamate sur la survie des neurones. En effet, cette protéine modifie une partie d'un récepteur membranaire du glutamate et augmente la toxicité du glutamate.

Alors qu'aux états-Unis, le t-PA sert en clinique humaine à détruire les caillots sanguins responsables des attaques cérébrales, les résultats publiés dans Nature Medicine remettent en cause son utilisation dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux chez l'homme. Dans un futur proche, les chercheurs devraient pouvoir proposer de nouvelles pistes thérapeutiques pour le traitement des accidents vasculaires cérébraux. Par ailleurs, ils devraient également développer de nouveaux outils de diagnostic des maladies neurodégénératives par des techniques d'imagerie cérébrale chez l'homme.

Référence :

  • The proteolytic activity of tissue plasminogen activator enhances NMDA receptor- mediated signaling. Olivier Nicole, Fabian Docagne, Carine Ali, Isabelle Margaill, Peter Carmeliet, Eric-Thomson MacKenzie, Denis Vivien and Alain Buisson. Nature Medicine. January 2001, vol. 7 p. 59.

    L'Unité " Mort neuronale, neuroprotection et neurotransmission "
     

    L'Unité "Mort neuronale, neuroprotection et neurotransmission"* (CNRS-Université de Caen) est localisée sur le site du campus Jules Horowitz à Caen. Son objectif est d'identifier les mécanismes physiologiques, biochimiques et moléculaires qui conduisent à la mort neuronale dans les pathologies neurodégénératives aiguës et chroniques. à l'heure actuelle, les possibilités thérapeutiques dans ce domaine restent très limitées. Les recherches visent à élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires de ces pathologies afin d'élaborer de nouvelles stratégies pour limiter la dégénérescence neuronale. L'unité apporte également un éclairage nouveau sur le fonctionnement et le rôle de certains systèmes dans des conditions physiologiques normales. L'unité regroupe quatre équipes :

  • "Mécanismes moléculaires de la mort neuronale" - Responsables : Alain Buisson et Denis Vivien. Objectifs : étudier le rôle de cytokines dans les pathologies aiguës ou neuro- dégénératives du système nerveux central ; déterminer in vitro les mécanismes d'action à l'origine de leurs effets biologiques et valider ces données sur des modèles animaux reproduisant ces pathologies.
  • "Mécanismes cellulaires de la mort neuronale" - Responsable : Dominique Duval. Objectifs : étudier les mécanismes d'adaptation métabolique des cellules cérébrales à un stress oxydatif aigu ou chronique ; mettre en évidence le rôle joué par le métabolisme du glutathion et les enzymes contrôlant l'homéostasie des groupements thiols protéiques dans les mécanismes de neuroprotection ; étudier les effets neuroprotecteurs in vitro ou in vivo des antioxydants ou des donneurs de groupements thiols.
  • "Ischémie cérébrale focale : mécanismes vasculaires et métaboliques" - Responsables : Edwige Petit et Simon Roussel. Objectifs : déterminer les altérations des mécanismes hémo-dynamiques (régulation de la perfusion et néoangiogenèse) dans la pénombre ischémique et les moyens d'améliorer le rapport disponibilité/demande énergétique.
  • "Relations entre activité, métabolisme et débit sanguin cérébraux" - Responsable : François Dauphin. Objectifs : préciser la physiologie et la pharmacologie des mécanismes de couplage entre activité cérébrale, métabolisme et débit sanguin cérébral au repos et en condition d'activation ; étudier l'impact des pathologies ischémiques et neurodégénératives sur le couplage et le rôle des altérations du couplage sur les mécanismes de dégénérescence-regénérescence.

    * Dirigée par Eric-Thomson MacKenzie, secondé par André Nouvelot en charge des relations avec l'Université de Caen.



  • 1 CNRS-Université de Caen.

    2 Cette équipe, co-dirigée par Alain Buisson et Denis Vivien, fait partie de l'Unité "Mort neuronale, neuroprotection et neurotransmission" du CNRS

     

     

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