L'arsenic, bien connu comme poison, peut cibler spécifiquement le produit d'une lésion génétique à l'origine d'un type de leucémie... C'est à ce résultat paradoxal que vient d'aboutir la collaboration entre une équipe chinoise de l'Institut d'hématologie de Shanghai et une équipe française, le laboratoire « Pathologie cellulaire : aspects moléculaires et viraux » du CNRS, dirigé par le professeur Hugues de Thé. La leucémie aiguë promyélocytaire (un type rare de cancer du sang) est spécifiquement associée à une translocation chromosomique qui crée une protéine anormale oncogène, PML/RARa, résultant de la fusion de deux gènes : PML et RARa. Cette leucémie est actuellement bien traitée par l'acide rétinoïque (hormone se liant à RARa), associé à une chimiothérapie, ce qui constitue le premier exemple d'une thérapeutique directement ciblée sur l'oncogène. Récemment, des équipes chinoises ont mis en évidence un effet thérapeutique de l'arsenic chez les malades atteints par ce type de leucémie. Contrairement à l'acide rétinoïque, qui déclenche la différenciation cellulaire, l'arsenic induit la mort programmée, ou apoptose. Cette collaboration franco-chinoise s'est penchée sur le mode d'action de l'arsenic et a montré que celui-ci, comme l'acide rétinoïque, provoque la dégradation de l'oncogène PML/RARa, soulignant une surprenante similitude des effets de ces deux agents. Si l'acide rétinoïque agit sur la partie RAR de la fusion, l'arsenic, lui, agit sur sa partie PML. Ces données permettent l'élaboration d'un modèle physio-pathologique de cette maladie, dans lequel RAR contrôlerait la différenciation et PML l'apoptose. L'arsenic agit même chez des malades en situation clinique de résistance aux rétinoïdes, ce qui permettrait d'envisager des traitements combinés.
Une collaboration entre l'Institut d'hématologie de Shanghai et le
laboratoire CNRS dirigé par le professeur Hugues de Thé,
à l'hôpital Saint-Louis (Paris), a débouché
sur le résultat paradoxal que l'arsenic, pourtant connu pour ses
effets cancérigènes, peut avoir un effet
bénéfique sur la leucémie aiguë
promyélocytaire. Outre les perspectives de traitement pour ce type
de leucémie, ce résultat permet l'élaboration d'un
modèle de thérapeutiques directement ciblées sur un
oncogène. Référence :
Depuis 1971, deux équipes chinoises utilisaient une
médication traditionnelle pour lutter contre les leucémies.
Dans le cas de la leucémie aiguë promyélocytaire, sur
plus de 70 patients traités, cette médication a
donné 65 % de réponses cliniques complètes
(mais transitoires)
et 25 % de guérisons à dix ans. Compte tenu des
difficultés du traitement de cette maladie en Chine, une telle
survie est exceptionnelle. Le tri-oxyde d'arsenic,
As2O3, est le principe actif de ces
médications. Ces données ont été
confirmées par le groupe des Pr. Wang et Chen à Shanghai,
qui avait déjà mis en évidence l'effet
différenciant de l'acide rétinoïque sur la même
maladie. Sur des sujets en état de résistance aux
rétinoïdes, l'injection intraveineuse d'
As2O3 induit des rémissions complètes
et prolongées. Il n'y a donc pas de résistance
croisée entre ces deux agents.
La leucémie aiguë promyélocytaire est un des nombreux
types de cancers du sang caractérisés par un arrêt de
la différenciation des cellules leucémiques au stade de
promyélocyte. Cette maladie est très fortement liée
à une translocation entre les chromosomes 15 et 17, conduisant
à la fusion de deux gènes, PML et RARa. Bien qu'il n'existe
pas de modèle satisfaisant de transformation en culture
cellulaire, l'expression du gène chimère PML/RARa chez des
souris transgéniques conduit à une maladie presque
identique à celle observée chez l'homme, démontrant
l'implication de PML/RARa. On pense que la protéine chimère
PML/RARa bloque la fonction de RARa comme celle de PML : PML/RARa,
agissant comme un mutant dominant négatif de RARa, bloque la
différenciation des cellules hématopoiétiques au
stade de promyélocyte. PML a des effets antiprolifératifs
et bloque la transformation de fibroblastes embryonnaires par des
oncogènes. Elle est associée à des domaines
nucléaires spécifiques, les corps nucléaires PML.
L'expression de PML/RARa conduit à la perte de cette localisation
spécifique par la formation d'hétérodimères
PML/RARa-PML. La perte de la localisation spécifique de PML au
sein du noyau serait associée à celle de sa capacité
à bloquer la prolifération. Ainsi, la maladie aurait deux
facettes : inhibition de la différenciation (liée
à un effet dominant négatif sur RARa) et induction de la
prolifération (liée à une perte du contrôle
assuré par PML sur la croissance cellulaire).
Le traitement par l'acide rétinoïque induit la
différenciation des cellules leucémiques et provoque la
dégradation de PML/RARa. Cette dégradation est
associée à la reformation des corps nucléaires PML.
L'arsenic, de son côté, n'engendre pas une
différenciation, mais une apoptose. C'est ce qu'ont montré
les premières approches entreprises à Shanghai sur une
lignée cellulaire issue d'une leucémie aiguë
promyélocytaire, à une dose de 10-6M, qui
correspond au pic de concentration dans le sang après injection. A
des doses plus faibles (comme celles observées dans le sang
quelques heures après l'injection), ces cellules répondent
d'abord par une différenciation à un stade de
promyélocyte anormal, avant de mourir par apoptose. L'étude
in vivo du devenir des blastes leucémiques chez deux
malades traités suggère la coexistence des deux
phénomènes.
D'une manière inattendue, l'arsenic induit aussi certains des
effets de l'acide rétinoïque : il conduit à la
dégradation de PML/RARa et, donc, à la reformation des
corps nucléaires PML. Mais, alors que l'acide
rétinoïque cible la partie RARa de la fusion, l'arsenic cible
sa partie PML. En effet, les protéines PML normales sont elles
aussi dégradées en réponse à l'arsenic. Le
mécanisme de cette dégradation n'est pas encore bien
compris. Les deux agents thérapeutiques provoquent donc la
dégradation de PML/RARa à travers des voies distinctes.
Cela explique sans doute que l'arsenic agit même chez des malades
en situation clinique de résistance aux rétinoïdes.
Cette absence de résistance croisée permettrait d'envisager
des traitements combinés.
Ces nouvelles données font de la leucémie aiguë
promyélocytaire un modèle unique en cancérologie. En
effet, ces deux traitements constituent le seul exemple à ce jour
de thérapeutiques agissant directement sur un oncogène,
produit d'une lésion génétique. Ces deux agents
induisent la dégradation de PML/RARa, mais activent des voies
distinctes au niveau cellulaire, différenciation ou apoptose, qui
mettent en jeu leurs effets sur les protéines RARa et PML
normales. Puisque RARa est bien connue pour contribuer à
l'induction de la différenciation, il est vraisemblable que PML
participe à celle de l'apoptose. Ainsi, les effets
spécifiques de l'arsenic sur la leucémie aiguë
promyélocytaire comme sur les corps nucléaires renforcent
l'hypothèse d'une participation de PML à la
pathogénie de cette maladie.
Deux questions d'importance cliniques se posent désormais :
l'arsenic aura-t-il un effet apoptotique sur d'autres types de cellules
cancéreuses ? Y a-t-il une place pour un traitement
combiné arsenic/acide rétinoïque ? Enfin, au
niveau biologique, l'arsenic, par le contrôle du trafic de PML au
sein du noyau de la cellule, pourrait être un outil très
puissant pour percer l'énigme du rôle des corps
nucléaires PML qui, bien que découverts il y a presque 40
ans, sont toujours à la recherche d'une fonction.