Cancer : une alternative aux stratégies anti-angiogéniques

Les très efficaces stratégies anti-angiogéniques(*) se heurtent à la sélection des cellules résistantes à l’hypoxie. L’hypoxie, ou trop faible teneur en oxygène, est une caractéristique des tumeurs solides. Elle est à l’origine de la formation de nouveaux vaisseaux sanguins : c’est l’angiogenèse tumorale, nécessaire à la croissance de la tumeur. Cette vascularisation est anarchique donnant des vaisseaux mal formés et très perméables qui permettent ainsi l’échappement de cellules cancéreuses dans la circulation sanguine et, par conséquent, la formation de métastases.

Les chercheurs de l’équipe « Reconnaissance cellulaire et glycobiologie » du Centre de Biophysique Moléculaire d’Orléans viennent de montrer qu’un traitement avec l’inositoltrispyrophosphate (ITPP) permet d’augmenter in vivo le taux d’oxygène et le flux sanguin dans deux modèles de cancers chez la souris : le mélanome et le cancer mammaire. Ce traitement diminue les facteurs liés à l’hypoxie (HIFs), à la glycolyse, à l’angiogenèse. En outre, l’équipe a démontré qu’il active sélectivement in vitro et in vivo dans les cellules endothéliales(**) la protéine PTEN (phosphatase and tensin homolog), dont le gène est reconnu comme suppresseur de tumeur, inhibant ainsi la cascade PI3K/AKT/mTOR qui est impliquée dans la prolifération cellulaire.

Au niveau structural, les vaisseaux deviennent plus matures (cellules endothéliales organisées, consolidation de la périphérie des vaisseaux par attraction et organisation des péricytes autour des cellules de l’endothélium …). Au niveau fonctionnel, les conséquences sont, en particulier, une réduction de la perméabilité des vaisseaux, de la taille des tumeurs et des métastases. De plus, les chercheurs ont montré un effet synergique du traitement par l’ITPP associé à des drogues telles que Paclitaxel et Cisplatine, induisant une diminution importante des tumeurs et des métastases. La normalisation stable des vaisseaux par compensation de l’hypoxie tumorale ouvre de nouvelles pistes de stratégies anticancéreuses constituant un traitement adjuvant nécessaire à la fois pour la chimiothérapie et la radiothérapie. Elle apporte l’alternative aux stratégies antiangiogéniques dont les effets délétères ont été démontrés.

(*) L’angiogenèse tumorale est un processus pathologique de croissance de nouveaux vaisseaux sanguins, primordial dans la croissance des tumeurs malignes et le développement des métastases.

(**) Les cellules endothéliales constituent l’endothélium vasculaire, couche la plus interne des vaisseaux sanguins, directement en contact avec le sang.

Normalisation morphologique des vaisseaux de la tumeur par traitement avec l’ITPP et relocalisation de la protéine PTEN à la membrane cellulaire. A, dans des tumeurs de mélanome de souris, suite au traitement avec l’ITPP, les vaisseaux sont bien définis et organisés (angiographie par résonnance magnétique) B, sur des coupes de tumeurs, les cellules endothéliales (en rouge, CD31) forment des vaisseaux bien définis et organisés qui sont renforcés par la présence de péricytes (en vert, SMA) sur leur pourtour, contrairement aux tumeurs non traitées où aucune structuration en vaisseau n’est visible. C, dans des cultures de cellules endothéliales, la PTEN (en rouge) est relocalisée au niveau de la membrane cellulaire après traitement par l’ITPP en hypoxie puis réoxygénation. @CBM

Référence

Kieda C, El Hafny-Rahbi B, Collet G, Lamerant-Fayel N, Grillon C, Guichard A, Dulak J, Jozkowicz A, Kotlinowski J, Fylaktakidou KC, Vidal A, Auzeloux P, Miot-Noirault E, Beloeil JC, Lehn JM, Nicolau C.
Stable tumor vessel normalization with pO2 increase and endothelial PTEN activation by inositol trispyrophosphate brings novel tumor treatment.
J Mol Med (Berl). 9 mars 2013, DOI : 10.1007/s00109-013-0992-6

Source : CNRS / En direct des laboratoires

Contact chercheur : Claudine Kieda / Centre de Biophysique Moléculaire (Orléans)

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