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Quelles stratégies pour soigner ?

Des arbres moléculaires pour activer le système immunitaire

28/10/2009 par Christophe Cartier dit Moulin / nanoscience, santé, médicament

Une collaboration entre les chercheurs de l’équipe « Dendrimères et hétérochimie » du Laboratoire de Chimie de Coordination (CNRS, Toulouse) et des chercheurs de l’équipe « Immunité innée et hémopathies malignes » (INSERM, CHU Toulouse Purpan) a permis la découverte de molécules hyperbranchées capables d’activer et d’amplifier ex-vivo des lymphocytes tueurs. Ces cellules NK (Natural Killer, « cellules tueuses naturelles »), une sous-population de notre système immunitaire, sont impliquées dans la lutte précoce contre le développement des tumeurs et les infections virales. Ces découvertes ouvrent la voie à de nouvelles thérapies cellulaires pour le traitement de certaines leucémies. Elles ont aussi permis de mettre en évidence des effets immunosuppressifs et anti-inflammatoires sur une autre sous-population cellulaire, la lignée monocyte-macrophage. Par ailleurs, en collaboration avec la jeune équipe « Polyarthrite rhumatoïde et inflammation ostéo-articulaire » (UPS JE2510, CHU Toulouse Purpan), il a aussi été montré que ce même dendrimère inhibait la différenciation des monocytes en ostéoclastes, cellules géantes polynuclées responsables de la dégradation de l’os. Ces travaux, récemment brevetés, pourraient conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde.

L’émergence des nanotechnologies a mis en lumière le besoin croissant de nouveaux systèmes moléculaires de taille nanométrique. La synthèse organique, discipline qui consiste à assembler des atomes ou des groupes d’atomes par liaisons covalentes, est une des voies les plus prometteuses pour l’obtention de telles architectures, par exemple grâce aux développements récents de nouvelles macromolécules hautement ramifiées et fonctionnalisées. Ces macromolécules en forme d’arbres moléculaires sont appelées dendrimères (du grec « dendron » = arbre et « meros » = partie). Elles sont constituées d’entités chimiques assemblées autour d’un cœur multifonctionnel selon un processus itératif. Cette construction arborescente conduit à des espèces chimiques hautement ramifiées dont la forme limite est une sphère, avec un très grand nombre de fonctions à leur surface. Les dendrimères, à l’inverse de leurs cousins polymères obtenus en une seule étape de polymérisation, ont une structure parfaitement définie obtenue étape par étape, ce qui a une influence non-négligeable sur leur coût, mais offre des possibilités de fonctionnalisation sans limite. Outre leur grande stabilité, les dendrimères sont à ce jour les nano-objets organiques les plus adaptables en termes de structure, fonctionnalité, topologie, solubilité. Ils peuvent être porteurs de plusieurs fonctions, en différents endroits de leurs structures, et ainsi prétendre à un grand nombre d’applications dans des domaines variés allant de la science des matériaux au développement de nouveaux outils de diagnostic pour la médecine. (1)

L’équipe « Dendrimères et hétérochimie » créée et animée par Jean-Pierre Majoral et aujourd’hui dirigée par Anne-Marie Caminade travaille depuis 1993 à l’élaboration de dendrimères possédant un grand nombre d’hétéroatomes (autres que le carbone et l’hydrogène) dans leur structure, en particulier du phosphore. Cette caractéristique a permis de mettre au point un grand nombre de structures dendrimériques avec des propriétés structurales particulièrement intéressantes, comme leur taille qui balaie toute la gamme nanométrique, leur structure globulaire, la forte densité locale de fonctions de surface ou encore leur aptitude à ménager des cavités dans leur structure interne pour accueillir et transporter des molécules d’intérêt biologique. Les dendrimères phosphorés, dont la richesse est en partie liée à la grande versatilité offerte par la chimie du phosphore, sont aujourd’hui considérés comme de véritables nano-outils adaptables à d’autres disciplines scientifiques.

Depuis 2001, l’équipe du Laboratoire de Chimie de Coordination collabore avec des immunobiologistes du Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan afin d’évaluer les modifications subies par le système immunitaire humain au contact de ces dendrimères phosphorés. Au sein d’une nouvelle famille de dendrimères porteurs de fonctions phosphonate (composé organique phosphoré) à leur surface, les chercheurs ont identifié un dendrimère de petite taille (environ 3 nm de diamètre) appelé G1-TamBP et capable de déclencher la multiplication des cellules NK ex-vivo à partir de prélèvements sanguins.(2) Ces cellules NK sont des lymphocytes capables de détruire spontanément les membranes des cellules étrangères à l’organisme, sans activation préalable, conduisant à la mort cellulaire. Les principales cibles de ces cellules tueuses sont les cellules infectées par des virus, des parasites ou des bactéries et les cellules tumorales. La multiplication ex-vivo de cellules NK induite par le dendrimère G1-TamBP conduit à des cultures cellulaires contenant un très grand nombre de cellules NK de grande pureté et possédant rigoureusement les mêmes caractéristiques que les cellules NK dont elles sont issues. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour l’immunothérapie cellulaire antivirale ou anticancéreuse qui nécessite un grand nombre de cellules NK, comme pour le traitement du myélome multiple par greffe de moelle osseuse.

Le mécanisme d’action de ce dendrimère G1-TamBP est en cours d’élucidation. Les derniers travaux issus de cette collaboration(3) mettent en avant une cascade de déséquilibres qui affectent plusieurs populations lymphocytaires du système immunitaire et se traduit par un fort effet immunosuppressif du dendrimère dirigé vers les lymphocytes T de type CD4, impliqués notamment dans la transmission de la réponse immunitaire et le développement de l’inflammation. Parallèlement, ce dendrimère active une autre population cellulaire, les monocytes, selon une voie anti-inflammatoire impliquée par exemple dans les phénomènes de cicatrisation, en opposition avec la voie pro-inflammatoire selon laquelle ils peuvent aussi être activés lors d’une infection. Ces dernières découvertes permettent d’envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de maladies inflammatoires autoimmunes comme la polyarthrite rhumatoïde [1].

Ces arbres moléculaires et leurs propriétés immunostimulantes ou immunorégulatrices sont protégés par quatre brevets.

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©Cédric-Olivier Turrin

Références

1) O. Rolland, C.-O. Turrin, A.-M. Caminade, J.-P. Majoral
Dendrimers and nanomedicine : multivalency in action
New J. Chem. 2009, 33, 1809-1824

2) L. Griffe, M. Poupot, P. Marchand, A. Maraval, C.-O. Turrin, O. Rolland, _ P. Métivier, G. Bacquet, J.-J. Fournié, A.-M. Caminade, R. Poupot, J.-P. Majoral
Multiplication of Human Natural Killer cells by Nanosized Phosphonate-capped Dendrimers
Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2523-2526

3) a) M. Poupot, L. Griffe, P. Marchand, A. Maraval, O. Rolland, L. Martinet, F.E. L’Faqihi-Olive, C.-O. Turrin, A.-M. Caminade, J.-J. Fournié, J.-P. Majoral, R. Poupot.
Design of phosphorylated dendritic architectures to promote human monocyte activation
FASEB J. 2006, 2339-2351.

b) S. Fruchon, M. Poupot, L. Martinet, C.-O. Turrin, J.-P. Majoral, J.-J. Fournié, A.-M. Caminade, R. Poupot.
Anti-inflammatory and immuno-suppressive activation of human monocytes by a bio-active dendrimer
J. Leukoc. Biol. 2009, 85, 553-562.

c) D. Portevin, M. Poupot, O. Rolland, C.-O. Turrin, J.-J. Fournié, J.-P. Majoral, A.-M. Caminade, R. Poupot.
Regulatory activity of azabisphosphonate-capped dendrimers on human CD4+ T cell proliferation for ex-vivo expansion of NK cells from PBMCs and immunotherapy
J. Trans. Med. 2009, 7:82.

Source  : CNRS / En direct des laboratoires

Contacts chercheurs : Cédric-Olivier Turrin et Anne-Marie Caminade / Laboratoire de Chimie de Coordination (Toulouse)


[1] la polyarthrite rhumatoïde concerne 0,5 à 1% de la population. C’est une maladie auto-immune inflammatoire chronique qui affecte les articulations.

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