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Le peptide Amyloïde-bêta (A-bêta)* est impliqué dans la maladie d’Alzheimer. Il est présent sous forme soluble chez les patients sains mais s’agrège sous forme de plaques chez les patients atteints de la maladie. Ces plaques contiennent de fortes concentrations d’ions métalliques dont le cuivre. Le cuivre est supposé jouer un rôle dans l’agrégation du peptide. Une collaboration entre chercheurs du Laboratoire du Stress Oxydant et Détoxication (CNRS/CEA - Saclay) et du Laboratoire de Chimie de Coordination (CNRS - Toulouse), en association avec des chercheurs du synchrotron SOLEIL et du Service de Chimie Inorganique et Biologique (CEA), a permis de déterminer de façon certaine quels acides aminés se lient à l’ion cuivrique. Ces travaux ont pour la première fois conduit, sans ambiguïté, à une description complète de l’environnement de l’ion cuivrique lié au peptide A-bêta, ouvrant ainsi la voie à une meilleure compréhension de leur implication dans la maladie. Ils ont fait l’objet de deux communications dans le journal Angewandte Chemie des mois de novembre et décembre.

La maladie d’Alzheimer est caractérisée par le dépôt de plaques amyloïdes extracellulaires, constituées principalement de peptide amyloïde-bêta (A-bêta) [1] et dans lesquelles de fortes concentrations d’ions de métaux comme le cuivre, le zinc et le fer, ont été détectées. Ce peptide de 40 à 42 acides aminés existe sous forme soluble, non agrégée, dans le cerveau des patients sains. L’hypothèse a été émise que les ions cuivriques jouent un rôle dans l’agrégation du peptide Ab et dans la production d’espèces réactives en présence d’oxygène (les ROS) entraînant un stress oxydant cellulaire. Ces deux phénomènes se retrouvent dans un grand nombre de maladies neurodégénératives. Dans ce contexte, connaître l’environnement de l’ion cuivrique dans le peptide Ab revêt un aspect particulièrement important puisque cet environnement va déterminer la structure du peptide et son comportement vis-à-vis de l’agrégation. D’autre part, la production catalytique de ROS par l’ion cuivrique lié au peptide sera également gouvernée par son environnement.

Grâce à des mesures de résonance paramagnétique électronique (RPE) et de résonance magnétique nucléaire (RMN), et à des marquages spécifiques du peptide avec des isotopes stables, les chercheurs ont pu identifier, pour la première fois sans ambiguïté, les acides aminés du peptide qui se lient à l’ion cuivrique pour les deux formes que peut adopter le peptide (composantes I et II) qui coexistent à pH physiologique. On remarque une différence importante entre ces deux espèces : une grande dynamique d’échange de ligands équivalents pour la composante I (chaines latérales de Asp1, Glu3, Asp7 et Glu11 ; His13 et His14) alors que l’ion cuivrique est fortement localisé sur les deux premiers acides aminés pour la composante II. De plus, des coupures oxydantes entre le second et le troisième acide aminé du peptide et l’obtention de formes tronquées plus toxiques ont également été mises en évidence. Les chercheurs ont montré que ces dernières pouvaient être obtenues à partir de la composante II.

L’identification de la nature des acides aminés liés au cuivre dans le peptide est un premier pas essentiel pour progresser dans la compréhension du rôle respectif des composantes I et II dans l’agrégation, la production de ROS et la toxicité cellulaire. C’est dans cette direction que s’orientent maintenant les travaux de ces équipes.

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© Pierre Dorlet
Interaction CuII-Ab à pH physiologique

Références

P. Dorlet, S. Gambarelli, P. Faller, C. Hureau
Pulse EPR Spectroscopy Reveals the Coordination Sphere of Copper(II) Ions in the 1-16 Amyloid-b Peptide : A Key Role of the First Two N-Terminus Residues
Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9273.

C. Hureau, Y. Coppel, P. Dorlet, P. L. Solari, S. Sayen, E. Guillon, L. Sabater, P. Faller
Deprotonation of the Asp1-Ala2 Peptide Bond Induces Modification of the Dynamic Copper(II) Environment in the Amyloid-b Peptide near Physiological pH
Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 9522.

Source : CNRS / En direct des laboratoires

Contact chercheur : Pierre Dorlet / Laboratoire de chimie de coordination (Toulouse)


[1] L’amyloïde-beta est un peptide constitué de 40 à 42 acides aminés. Elle est essentiellement localisée dans le cerveau mais on la trouve également dans la circulation sanguine.

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