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Brevets et licences

Le « saut d’exon » pour lutter contre le(s) cancer(s) des globules blancs

En forçant les globules blancs malades à s’autodétruire, le laboratoire Contrôle de la réponse immune B et des lymphoproliférations1 espère freiner certaines maladies qui touchent directement ces cellules, comme le myélome. Pas à pas, les chercheurs résolvent les défis pour aboutir à cette prouesse technique.

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Le myélome est un cancer de la moelle osseuse incurable qui se manifeste par la prolifération des plasmocytes. Cette catégorie de globules blancs est responsable de la fabrication de molécules d’anticorps, les immunoglobulines, qui ciblent spécifiquement les agents pathogènes, comme les microbes par exemple.

La technique de chirurgie des gènes « par saut d’exon », développée depuis plus de vingt ans, pourrait permettre de contenir la maladie. Des résultats cliniques prometteurs ont été obtenus dans le traitement de la myopathie de Duchenne. Le challenge du laboratoire Contrôle de la réponse immune B et des lymphoproliférations1 consiste à l’adapter aux plasmocytes tumoraux. A la clé, un traitement du myélome plus ciblé que les chimiothérapies et moins néfaste pour les cellules saines.

Cette technique modifie artificiellement le processus de fabrication des anticorps à l’intérieur du plasmocyte. Une molécule appelée oligonucléotide antisens est insérée sur l’ARN pendant l’étape de maturation. Ces molécules modifient la traduction des anticorps et conduisent à la formation d’une protéine tronquée. Ces anticorps aberrants sont hautement toxiques pour les plasmocytes.

De temps en temps, certains plasmocytes produisent naturellement ces protéines tronquées et l’équipe de Laurent Delpy a étudié le devenir de ces plasmocytes inutiles2. Alors que les anticorps normaux, composés d’un type de chaîne légère et de chaîne lourde, ont besoin de cet assemblage pour sortir de la cellule, les anticorps tronqués, qui ne possèdent pas la bonne structure, restent majoritairement bloqués et s’accumulent dans la cellule. Cet engorgement provoque un stress protéique et conduit généralement à la mort de la cellule par apoptose. Cette autodestruction naturelle des plasmocytes inutiles laisse la place aux plasmocytes produisant des anticorps fonctionnels, ce qui rend le système immunitaire plus efficace.

En copiant ce phénomène pour les cellules tumorales, en les forçant à fabriquer des anticorps tronqués grâce à la technique bevetée3 du « saut d’exon », il serait alors possible de provoquer leur mort cellulaire. Les essais précliniques devraient commencer dans trois à six mois. En parallèle, les chercheurs tentent d’optimiser l’administration de ces molécules antisens dans la moelle osseuse, niche de la tumeur. Un organe « forteresse » difficilement accessible.

Une fois ces défis relevés, il faudra produire un traitement. Bonne nouvelle : ces plasmocytes tumoraux n’expriment qu’un seul type d’anticorps, ce qui permettra de cibler très précisément les cellules de myélome. D’un autre côté, chaque anticorps est différent, et d’un point de vue économique, il semble difficile de produire un médicament par patient. L’équipe de Laurent Delpy a trouvé la parade et propose une déclinaison d’un nombre restreint de médicaments, dont le spectre d’action ciblera tous les patients. Ce nouveau traitement pourrait également être combiné aux traitements actuels dans le but de minimiser les doses et les effets néfastes des chimiothérapies.

 

1 CNRS/Université de Limoges.

2 Srour N, Chemin G, Tinguely A, Ashi MO, Péron S, Oruc-Ratinaud Z, Sirac C, Cogné M, Delpy L. A plasma cell differentiation quality control ablates B cell clones with biallelic Ig rearrangements and truncated Ig production. J Exp Med. 2016 Jan 11; 213(1): 109–122.

3 Brevet, en copropriété CNRS/Université de Limoges, déposé le 23/11/2015 (FR1561252) « Utilisation d'oligonucléotides antisens pour produire des Ig tronquées par saut d'exon pour le traitement de maladies impliquant des cellules de la lignée B. »

 

Contact :

Laurent Delpy / Laboratoire Contrôle des réponses immunes B et des lymphoproliférations / laurent.delpy@unilim.fr