Communique de presse : Le gene UCP2, suppose jouer un role dans l'utilisation des graisses, intervient dans l'immunite naturelle.

Une équipe française du CNRS¹, associée à des équipes nord-américaines, vient de démontrer qu'un gène impliqué dans l'activité métabolique des mitochondries² peut modifier fortement l'activité des macrophages, cellules de l'immunité naturelle. En fait, la protéine UCP2, que code le gène du même nom, limite la production des radicaux libres³. A l'inverse, l'absence du gène accroît le taux de radicaux libres et l'activité des macrophages contre les agents pathogènes. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Genetics du 1^er décembre mettent en évidence l'existence d'un lien entre mitochondries, radicaux libres et immunité. Ils suggèrent l'implication du gène UCP2 dans certaines pathologies immunitaires.

Toute l'énergie utilisée par le corps humain provient des aliments absorbés ou de ses propres réserves énergétiques. Les aliments sont transformés en substrats énergétiques qui pénètrent dans nos cellules. Pour que les substrats deviennent une source d'énergie, ils doivent être dégradés par différentes voies métaboliques dont la dernière étape est l'oxydation. Cette étape finale se déroule dans des organites cellulaires particuliers, les mitochondries. Ce processus d'oxydation des substrats est à l'origine de l'énergie dégagée. Cette énergie est libérée, en partie, sous forme de chaleur, mais elle est aussi récupérée, pour une grande part, sous forme chimique de molécules d'ATP⁴, riches en énergie, qui permettront aux cellules de vivre et de réaliser leurs activités. La respiration cellulaire est ainsi couplée à la synthèse d'ATP dans les mitochondries. Mais ce couplage n'est pas total et il semble que certaines protéines appelées protéines découplantes ou uncoupling protein (UCP), présentes dans la membrane interne des mitochondries, soient capables de favoriser l'oxydation des substrats sans accroître la synthèse d'ATP. Des travaux de 1997 (C. Warden, S. Collins et D. Ricquier) avaient amené les auteurs à proposer que de telles protéines, en activant l'oxydation des graisses, étaient impliquées dans la régulation du poids corporel.

Afin d'élucider le rôle biologique de ces UCP, le gène UCP2 a été interrompu par recombinaison homologue chez la souris. Cette méthode permet de modifier le gène en question dans des cellules embryonnaires de telle manière que ce gène ne soit plus fonctionnel. Contrairement à ce qui était attendu à la suite des travaux menés en 1997, les souris mutantes ne sont pas obèses, même si on les soumet à un régime hyperlipidique. En réorientant leurs travaux, les chercheurs ont alors constaté que, chez les souris normales, le gène UCP2 était exprimé dans les cellules du système immunitaire et, à la suite de cela, ont décidé d'infecter les souris normales et les souris mutantes par un parasite, le toxoplasme⁵. Comme prévu, aucune des souris possédant ce gène n'a survécu. En revanche, toutes les souris ayant perdu le gène UCP2 ont pu combattre l'infection. La meilleure résistance des souris mutantes à l'agent pathogène s'explique par une hyperactivité des macrophages, cellules de l'immunité qui détruisent le parasite. Cette hyperactivité des macrophages provient de taux élevés de radicaux libres, permettant de lutter contre les agents infectieux.

Ces résultats démontrent que la fonction naturelle d'UCP2 est de limiter le taux de radicaux libres dans les cellules. UCP2 protège les cellules des effets délétères sur les acides nucléiques, les protéines et les lipides, pouvant être à l'origine de maladies dégénératives. L'absence du gène UCP2 chez les souris modifiées génétiquement pourrait d'ailleurs se traduire par une difficulté à résister à des stress oxydants et à l'apparition de pathologies associées aux excès de radicaux.

- Centre de recherche sur l'endocrinologie moléculaire et le développement, CNRS, Meudon, dirigé par le Dr Daniel Ricquier, où le travail de biologie moléculaire d'interruption du gène a été effectué ;

- Psychiatry and Behavioral Sciences and Pharmacology, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA : laboratoire du Dr Sheila Collins, où les souris mutantes ont été obtenues ;

- Centre de recherche de l'Hôpital Laval et Centre de recherche sur le métabolisme énergétique, Université Laval, Québec, Canada, dirigés par le Dr Denis Richard, où les expériences d'infection par le toxoplasme ont été faites.

Référence :
Mice lacking uncoupling protein-2 survive to Toxoplasma gondii infection. A link with reactive oxygen species production and immunity - Nature genetics, 1^er décembre 2000.
Arsenijevic D., Onuma H., Pecqueur C., Raimbault S., Manning B., Miroux B., Goubern M., Alves-Guerra M-C., Couplan E., Surwit R., Bouillaud F., Richard D., Collins S. and Ricquier D.

¹ Centre de recherche sur l'endocrinologie moléculaire et le développement - CNRS/Meudon, dirigé par le Daniel Ricquier
² Mitochondries : corpuscules présents en grand nombre dans le cytoplasme des cellules, dans lesquels se déroule la respiration cellulaire, productrice d'énergie.
³ Molécules produites lors de la respiration cellulaire et pouvant provoquer des dommages cellulaires qui sont des peroxydations de l'ADN, des lipides membranaires et des protéines.
⁴ ATP : adénosine triphosphate.
⁵ Dans des conditions où cette infection est normalement létale.

Contact chercheur :
Daniel RICQUIER
Centre de recherche sur l'endocrinologie moléculaire et le développement - CNRS
Tél : 01 45 07 50 68
Mél : ricquier@infobiogen.fr

Contact département des Sciences de le vie - CNRS :
Thierry PILORGE
Tél : 01 44 96 40 26
Mél : thierry.pilorge@cnrs-dir.fr

Communiqué de presse Le gène UCP2, supposé jouer un rôle dans l'utilisation des graisses, intervient dans l'immunité naturelle.
Paris, le 29 novembre 2000

Une équipe française du CNRS¹, associée à des équipes nord-américaines, vient de démontrer qu'un gène impliqué dans l'activité métabolique des mitochondries² peut modifier fortement l'activité des macrophages, cellules de l'immunité naturelle. En fait, la protéine UCP2, que code le gène du même nom, limite la production des radicaux libres³. A l'inverse, l'absence du gène accroît le taux de radicaux libres et l'activité des macrophages contre les agents pathogènes. Ces travaux, publiés dans la revue Nature Genetics du 1^er décembre mettent en évidence l'existence d'un lien entre mitochondries, radicaux libres et immunité. Ils suggèrent l'implication du gène UCP2 dans certaines pathologies immunitaires. Toute l'énergie utilisée par le corps humain provient des aliments absorbés ou de ses propres réserves énergétiques. Les aliments sont transformés en substrats énergétiques qui pénètrent dans nos cellules. Pour que les substrats deviennent une source d'énergie, ils doivent être dégradés par différentes voies métaboliques dont la dernière étape est l'oxydation. Cette étape finale se déroule dans des organites cellulaires particuliers, les mitochondries. Ce processus d'oxydation des substrats est à l'origine de l'énergie dégagée. Cette énergie est libérée, en partie, sous forme de chaleur, mais elle est aussi récupérée, pour une grande part, sous forme chimique de molécules d'ATP⁴, riches en énergie, qui permettront aux cellules de vivre et de réaliser leurs activités. La respiration cellulaire est ainsi couplée à la synthèse d'ATP dans les mitochondries. Mais ce couplage n'est pas total et il semble que certaines protéines appelées protéines découplantes ou uncoupling protein (UCP), présentes dans la membrane interne des mitochondries, soient capables de favoriser l'oxydation des substrats sans accroître la synthèse d'ATP. Des travaux de 1997 (C. Warden, S. Collins et D. Ricquier) avaient amené les auteurs à proposer que de telles protéines, en activant l'oxydation des graisses, étaient impliquées dans la régulation du poids corporel. Afin d'élucider le rôle biologique de ces UCP, le gène UCP2 a été interrompu par recombinaison homologue chez la souris. Cette méthode permet de modifier le gène en question dans des cellules embryonnaires de telle manière que ce gène ne soit plus fonctionnel. Contrairement à ce qui était attendu à la suite des travaux menés en 1997, les souris mutantes ne sont pas obèses, même si on les soumet à un régime hyperlipidique. En réorientant leurs travaux, les chercheurs ont alors constaté que, chez les souris normales, le gène UCP2 était exprimé dans les cellules du système immunitaire et, à la suite de cela, ont décidé d'infecter les souris normales et les souris mutantes par un parasite, le toxoplasme⁵. Comme prévu, aucune des souris possédant ce gène n'a survécu. En revanche, toutes les souris ayant perdu le gène UCP2 ont pu combattre l'infection. La meilleure résistance des souris mutantes à l'agent pathogène s'explique par une hyperactivité des macrophages, cellules de l'immunité qui détruisent le parasite. Cette hyperactivité des macrophages provient de taux élevés de radicaux libres, permettant de lutter contre les agents infectieux. Ces résultats démontrent que la fonction naturelle d'UCP2 est de limiter le taux de radicaux libres dans les cellules. UCP2 protège les cellules des effets délétères sur les acides nucléiques, les protéines et les lipides, pouvant être à l'origine de maladies dégénératives. L'absence du gène UCP2 chez les souris modifiées génétiquement pourrait d'ailleurs se traduire par une difficulté à résister à des stress oxydants et à l'apparition de pathologies associées aux excès de radicaux. Les 3 équipes ayant réalisé ces travaux : - Centre de recherche sur l'endocrinologie moléculaire et le développement, CNRS, Meudon, dirigé par le Dr Daniel Ricquier, où le travail de biologie moléculaire d'interruption du gène a été effectué ; - Psychiatry and Behavioral Sciences and Pharmacology, Duke University Medical Center, Durham, NC, USA : laboratoire du Dr Sheila Collins, où les souris mutantes ont été obtenues ; - Centre de recherche de l'Hôpital Laval et Centre de recherche sur le métabolisme énergétique, Université Laval, Québec, Canada, dirigés par le Dr Denis Richard, où les expériences d'infection par le toxoplasme ont été faites. Référence : Mice lacking uncoupling protein-2 survive to Toxoplasma gondii infection. A link with reactive oxygen species production and immunity - Nature genetics, 1^er décembre 2000. Arsenijevic D., Onuma H., Pecqueur C., Raimbault S., Manning B., Miroux B., Goubern M., Alves-Guerra M-C., Couplan E., Surwit R., Bouillaud F., Richard D., Collins S. and Ricquier D. ¹ Centre de recherche sur l'endocrinologie moléculaire et le développement - CNRS/Meudon, dirigé par le Daniel Ricquier ² Mitochondries : corpuscules présents en grand nombre dans le cytoplasme des cellules, dans lesquels se déroule la respiration cellulaire, productrice d'énergie. ³ Molécules produites lors de la respiration cellulaire et pouvant provoquer des dommages cellulaires qui sont des peroxydations de l'ADN, des lipides membranaires et des protéines. ⁴ ATP : adénosine triphosphate. ⁵ Dans des conditions où cette infection est normalement létale. Contact chercheur : Daniel RICQUIER Centre de recherche sur l'endocrinologie moléculaire et le développement - CNRS Tél : 01 45 07 50 68 Mél : ricquier@infobiogen.fr Contact département des Sciences de le vie - CNRS : Thierry PILORGE Tél : 01 44 96 40 26 Mél : thierry.pilorge@cnrs-dir.fr Contact presse - CNRS : Stéphanie BIA Tél : 01 44 96 43 09 Mél : stephanie.bia@cnrs-dir.fr