Les neurotoxines bactériennes d'aujourd'hui et de demain

Bernard Poulain
Directeur du laboratoire Neurotransmission et sécrétion neuroendocrine (CNRS),
Strasbourg


Les neurotoxines de Clostridium botulinum, la toxine tétanique, la toxine du bacille du charbon, la toxine diphtérique, la toxine létale de Clostridium sordellii... Voici les noms des toxines les plus puissantes que l'on connaisse. Ces noms suscitent des inquiétudes à cause de leur utilisation potentielle comme arme biologique. Une tentative d'utilisation de la toxine botulique a eu lieu lors de la Guerre du Golfe (cf. les projets Irakiens de 1985-1990). Elle a probablement été utilisée par la secte Aum Shinririkyo au Japon en 1995. Pour le bacille du charbon, nous avons tous en mémoire l'automne 2001 aux Etats-Unis. Comme neurobiologiste, je restreindrai mon exposé à un tour d'horizon sur les toxines bactériennes qui affectent le fonctionnement du système nerveux, en insistant plus particulièrement sur ce qui est réalisé par les équipes françaises.

Les neurotoxines bactériennes sont toutes produites par des bactéries anaérobies du genre Clostridium. Le tétanos est dû à la présence d'une toxine produite par C. tetani dans des abcès. Une très bonne protection des populations a été obtenue par la vaccination de masse. Ainsi en Europe, l'occurrence du tétanos n'est plus que d'environ 0,5 cas par an pour 1 million d'habitants alors que dans les pays du tiers-monde où la vaccination n'est pas encore systématique, il y a environ 0,5 cas mortel par an pour 10.000 habitants.

Les neurotoxines botuliques ont une action paralysante. Du fait des progrès en sécurité alimentaire, le botulisme est devenu une maladie rare (environ 30 cas de botulisme par an en France). Les toxines botuliques sont utilisées en clinique depuis plus de 10 ans comme traitement palliatif de certains troubles moteurs (dystonies focales, spasticités). On peut estimer qu'un Français sur 10.000 relève de cette utilisation. Aux Etats-Unis et en Grande-Bretagne, l'utilisation des toxines botuliques dans des indications esthétiques relève du phénomène de société et représente un marché annuel de plus de 500 millions d'Euros. D'autres applications, comme des vaccins oraux, basées sur des dérivés des toxines botuliques, sont en train de voir le jour aux USA. Ces dernières utilisations exploitent le fait que les neurotoxines botuliques franchissent la paroi intestinale avant de disséminer dans l'organisme.

La toxine tétanique est capturée par les neurones moteurs puis transportée vers le système nerveux central. Cette propriété a été exploitée expérimentalement pour adresser spécifiquement aux neurones des protéines liées à des fragments non-toxiques de la toxine tétanique. Malheureusement, l'utilisation thérapeutique des dérivés de toxine tétanique reste impossible puisque nous sommes tous vaccinés.

Ceci illustre le dilemme que poserait une vaccination anti-botulique de masse pour faire face à une utilisation potentielle des toxines botuliques comme arme biologique. Comment nous protéger contre elles sans compromettre leurs nombreuses applications biomédicales? Une première possibilité est la séroneutralisation de la toxine circulante par des anticorps ou des fragments d'anticorps. Entre le début d'une toxinose et l'application effective d'une séroneutralisation, les toxines botuliques ont le temps d'être capturées par les neurones. Une des pistes explorées pour stopper leur action intraneuronale concerne la capture de fragments d'anticorps neutralisants par les neurones. En 1992, la découverte montrant que les neurotoxines de Clostridium sont des protéases, a ouvert la voie de la synthèse de puissant inhibiteurs, très spécifiques de ces toxines. Le problème du franchissement de la membrane plasmique des neurones par ces inhibiteurs n'est pas encore complètement résolu.

Existe-t-il d'autres neurotoxines bactériennes dont on ait à redouter une action sur le système nerveux ? Les travaux récents menés sur la toxine B de Clostridium difficile et la toxine LT de Clostridium sordellii nous montrent que c'est effectivement le cas. C. difficile est impliqué dans des entérites sévères (inflammations de la muqueuse intestinale), survenant notamment après une antibiothérapie. C'est la maladie nosocomiale la plus fréquente (estimée à 3 millions de cas par an aux Etats-Unis). Chez l'Homme, C. sordellii est impliqué dans de rares cas d'entérites hémorragiques, de gangrène, de myonécrose. Quand elles sont appliquées à des neurones, la toxine LT de C. sordellii et la toxine B de C. difficile, ont une action bloquante de la libération des transmetteurs, comparable à celle de la toxine botulique et de la toxine tétanique. Ces observations donnent une base rationnelle pour expliquer l'origine des désordres neurologiques, constatés lors des empoisonnements produits par ces toxines. Maintenant, la question est de savoir si ces autres toxines bactériennes peuvent être à l'origine de nouveaux dangers biologiques.

Bernard Poulain
Directeur du laboratoire Neurotransmission et sécrétion neuroendocrine (CNRS), Strasbourg
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