Communique de presse - un commutateur moleculaire pour stocker les souvenirs.

Une équipe du Laboratoire de neurobiologie de l'apprentissage, de la mémoire et de la communication (CNRS - Université Paris Sud - Orsay), en collaboration avec des chercheurs du Medical Research Center (MRC) à Londres, vient de montrer qu'un gène précoce, Zif268, est essentiel à la plasticité des synapses dans le cerveau et à la formation d'une mémoire à long terme. Ces résultats élargissent les champs des connaissances sur les mécanismes moléculaires de la mémoire et mettent en lumière un "commutateur moléculaire" impliqué dans l'initiation des régulations géniques nécessaires à la plasticité neuronale et à la conservation des souvenirs. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Neuroscience de Mars 2001.

Le stockage de traces mnésiques dans le cerveau repose probablement sur des modifications biochimiques et morphologiques des connexions entre neurones, les synapses, grâce à l'extraordinaire capacité de plasticité des neurones. De nombreux arguments suggèrent que ce remodelage des réseaux neuronaux par l'expérience fait appel à une forme particulièrement durable de plasticité des synapses connue sous le nom de potentialisation à long terme, ou LTP. Dans l'hippocampe par exemple, une structure du cerveau impliquée dans de nombreuses formes de mémoire, le blocage expérimental de cette forme de plasticité chez l'animal entraîne des déficits importants d'apprentissage.

Au niveau cellulaire, ces remaniements synaptiques nécessitent l'activation de récepteurs spécifiques (les récepteurs NMDA du glutamate) et un ensemble de cascades d'activation de protéines, en particulier les kinases, permettant la conversion de signaux extracellulaires d'activation en changements fonctionnels des connexions neuronales. Mais si la mémorisation repose sur des modifications synaptiques, celles-ci doivent être consolidées sinon la force synaptique décroît rapidement et le souvenir s'estompe. Les hypothèses actuelles suggèrent que des régulations géniques et la synthèse de protéines sont nécessaires à la formation de traces stables en mémoire à long terme. On sait que l'apprentissage entraîne l'activation de plusieurs gènes impliqués dans la plasticité synaptique et que l'inhibition des synthèses protéiques perturbe la mémoire à long terme. Dans les neurones, cette réponse transcriptionnelle complexe est amorcée lorsque des facteurs de transcription, activés par les kinases, se fixent sur des sites spécifiques de promoteurs de gènes dans le noyau et modifient leur expression. Une étape clé est l'activation rapide et transitoire de "gènes précoces" qui agissent comme des commutateurs moléculaires contrôlant l'expression de gènes cibles.

Dans le cadre d'un programme international de coopération du CNRS, l'équipe du laboratoire de neurobiologie de l'apprentissage, de la mémoire et de la communication (CNRS/Université Paris Sud) associée à une équipe du MRC à Londres vient de montrer qu'un gène précoce, Zif268, est essentiel à la stabilisation de la plasticité synaptique et à la mémoire à long terme. On savait que la plasticité synaptique est associée à une régulation de Zif268, mais le rôle fonctionnel de ce gène était inconnu. Les chercheurs ont étudié des souris génétiquement modifiées, créées à l'Ecole normale supérieure de Paris (Unité INSERM 368), chez lesquelles le promoteur du gène Zif268 est muté de sorte que le gène n'est plus exprimé dans les neurones. L'analyse électrophysiologique des circuits de l'hippocampe chez la souris mutante éveillée montre que les propriétés d'induction de la plasticité synaptique sont conservées, mais que les neurones de l'hippocampe ne peuvent maintenir cette plasticité au-delà de quelques heures. Corrélativement, les analyses comportementales des fonctions mnésiques montrent que la mémoire à court terme des souris mutantes est intacte mais qu'elles sont incapables de retenir l'information au-delà de plusieurs heures dans des tâches de mémorisation de l'espace, de reconnaissance d'objets familiers ou des tests de mémoire olfactive ou gustative.

Ces données montrent pour la première fois qu'un gène précoce est nécessaire à l'expression durable de la plasticité synaptique et à la formation des souvenirs à long terme. Il reste maintenant à identifier les gènes cibles de Zif268 dont les produits protéiques assurent le remodelage stable des réseaux neuronaux et la conservation des souvenirs. L'étude de ces commutateurs moléculaires pourrait aussi ouvrir des pistes pour compenser l'instabilité de la plasticité synaptique associée aux déficits mnésiques, notamment lors du vieillissement.

Jones M.W., Errington M.L., French P.J., Fine A., Bliss T.V.P., Garel S., Charnay P., Bozon B., Laroche S. et Davis S. A requirement for the immediate early gene Zif268 in the expression of late LTP and long-term memories. Nature Neuroscience, Volume 4, N°3 (Mars 2001).

Contact chercheur :
Serge Laroche, directeur de recherche au CNRS
Laboratoire de neurobiologie de l'apprentissage, de la mémoire et de la communication,
(CNRS - Université Paris Sud - Orsay)
Mél : serge.laroche@ibaic.u-psud.fr

Contact département des sciences de la vie :
Thierry Pilorge
Tél : 01 44 96 40 26 -
Mél : thierry.pilorge@cnrs-dir.fr

Communiqué de presse Un commutateur moléculaire pour stocker les souvenirs.
Paris, le 27 février 2001

Une équipe du Laboratoire de neurobiologie de l'apprentissage, de la mémoire et de la communication (CNRS - Université Paris Sud - Orsay), en collaboration avec des chercheurs du Medical Research Center (MRC) à Londres, vient de montrer qu'un gène précoce, Zif268, est essentiel à la plasticité des synapses dans le cerveau et à la formation d'une mémoire à long terme. Ces résultats élargissent les champs des connaissances sur les mécanismes moléculaires de la mémoire et mettent en lumière un "commutateur moléculaire" impliqué dans l'initiation des régulations géniques nécessaires à la plasticité neuronale et à la conservation des souvenirs. Ces travaux sont publiés dans la revue Nature Neuroscience de Mars 2001. Le stockage de traces mnésiques dans le cerveau repose probablement sur des modifications biochimiques et morphologiques des connexions entre neurones, les synapses, grâce à l'extraordinaire capacité de plasticité des neurones. De nombreux arguments suggèrent que ce remodelage des réseaux neuronaux par l'expérience fait appel à une forme particulièrement durable de plasticité des synapses connue sous le nom de potentialisation à long terme, ou LTP. Dans l'hippocampe par exemple, une structure du cerveau impliquée dans de nombreuses formes de mémoire, le blocage expérimental de cette forme de plasticité chez l'animal entraîne des déficits importants d'apprentissage. Au niveau cellulaire, ces remaniements synaptiques nécessitent l'activation de récepteurs spécifiques (les récepteurs NMDA du glutamate) et un ensemble de cascades d'activation de protéines, en particulier les kinases, permettant la conversion de signaux extracellulaires d'activation en changements fonctionnels des connexions neuronales. Mais si la mémorisation repose sur des modifications synaptiques, celles-ci doivent être consolidées sinon la force synaptique décroît rapidement et le souvenir s'estompe. Les hypothèses actuelles suggèrent que des régulations géniques et la synthèse de protéines sont nécessaires à la formation de traces stables en mémoire à long terme. On sait que l'apprentissage entraîne l'activation de plusieurs gènes impliqués dans la plasticité synaptique et que l'inhibition des synthèses protéiques perturbe la mémoire à long terme. Dans les neurones, cette réponse transcriptionnelle complexe est amorcée lorsque des facteurs de transcription, activés par les kinases, se fixent sur des sites spécifiques de promoteurs de gènes dans le noyau et modifient leur expression. Une étape clé est l'activation rapide et transitoire de "gènes précoces" qui agissent comme des commutateurs moléculaires contrôlant l'expression de gènes cibles. Dans le cadre d'un programme international de coopération du CNRS, l'équipe du laboratoire de neurobiologie de l'apprentissage, de la mémoire et de la communication (CNRS/Université Paris Sud) associée à une équipe du MRC à Londres vient de montrer qu'un gène précoce, Zif268, est essentiel à la stabilisation de la plasticité synaptique et à la mémoire à long terme. On savait que la plasticité synaptique est associée à une régulation de Zif268, mais le rôle fonctionnel de ce gène était inconnu. Les chercheurs ont étudié des souris génétiquement modifiées, créées à l'Ecole normale supérieure de Paris (Unité INSERM 368), chez lesquelles le promoteur du gène Zif268 est muté de sorte que le gène n'est plus exprimé dans les neurones. L'analyse électrophysiologique des circuits de l'hippocampe chez la souris mutante éveillée montre que les propriétés d'induction de la plasticité synaptique sont conservées, mais que les neurones de l'hippocampe ne peuvent maintenir cette plasticité au-delà de quelques heures. Corrélativement, les analyses comportementales des fonctions mnésiques montrent que la mémoire à court terme des souris mutantes est intacte mais qu'elles sont incapables de retenir l'information au-delà de plusieurs heures dans des tâches de mémorisation de l'espace, de reconnaissance d'objets familiers ou des tests de mémoire olfactive ou gustative. Ces données montrent pour la première fois qu'un gène précoce est nécessaire à l'expression durable de la plasticité synaptique et à la formation des souvenirs à long terme. Il reste maintenant à identifier les gènes cibles de Zif268 dont les produits protéiques assurent le remodelage stable des réseaux neuronaux et la conservation des souvenirs. L'étude de ces commutateurs moléculaires pourrait aussi ouvrir des pistes pour compenser l'instabilité de la plasticité synaptique associée aux déficits mnésiques, notamment lors du vieillissement. Référence : Jones M.W., Errington M.L., French P.J., Fine A., Bliss T.V.P., Garel S., Charnay P., Bozon B., Laroche S. et Davis S. A requirement for the immediate early gene Zif268 in the expression of late LTP and long-term memories. Nature Neuroscience, Volume 4, N°3 (Mars 2001). Contact chercheur : Serge Laroche, directeur de recherche au CNRS Laboratoire de neurobiologie de l'apprentissage, de la mémoire et de la communication, (CNRS - Université Paris Sud - Orsay) Mél : serge.laroche@ibaic.u-psud.fr Contact département des sciences de la vie : Thierry Pilorge Tél : 01 44 96 40 26 - Mél : thierry.pilorge@cnrs-dir.fr Contact presse : Martine Hasler Tél : 01 44 96 46 35 - Mél : martine.hasler@cnrs-dir.fr