Le diabète de type 2, une maladie inflammatoire
Un gène " suicide " du pancréas ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques

Paris, le 2 mars 2000

La découverte d’un nouveau gène et d’un nouveau mécanisme d’action par une équipe franco-suisse relance les perspectives de lutte contre le diabète dit de type 2. Selon l’Organisation mondiale de la santé (OMS), le diabète est la première épidémie non infectieuse qui touche l’humanité. Cette dramatique évolution qui survient dans des populations génétiquement prédisposées au diabète et à l’obésité est liée à la mondialisation du mode de vie occidental. Le diabète est une maladie familiale dont la survenue dépend de facteurs héréditaires et environnementaux étroitement intriqués. Les résultats sont publiés dans la revue Nature Genetics (2 mars 2000).

L’origine du diabète de type 2 est complexe. Jusqu’à présent on avait identifié deux causes principales : l’altération de la sécrétion d’insuline en réponse au glucose, et l’insensibilité des organes à l’insuline produite par le pancréas. Les équipes du Pr Gérard Waeber du CHUV de Lausanne et du Pr Philippe Froguel de l’UPRESA CNRS-Institut de biologie de Lille, Institut Pasteur de Lille et Université Lille 2 ? ont récemment identifié un nouveau gène du diabète, appelé IB-1 (Islet-Brain 1). Et, au-delà, les chercheurs ont découvert un nouveau mécanisme menant au diabète de type 2, l’inflammation des cellules pancréatiques sécrétrices d’insuline entraînant la mort programmée de ces cellules (un phénomène appelé apoptose).

D’après les observations, la cellule qui produit de l’insuline ne se comporte pas normalement en présence d’un gène IB-1 muté. Elle devient plus vulnérable à un stress et meurt plus facilement qu’une cellule non mutée. Cette sensibilité augmentée au stress induit un excès d’apoptose, c’est-à-dire une durée de vie réduite des cellules qui produisent de l’insuline. De plus, cette mutation est responsable d’une diminution de synthèse de l’insuline. La mutation IB-1 pourrait donc mener au diabète de deux manières. D’abord, en contribuant aux troubles de la production d’insuline qui surviennent très tôt dans l’histoire du diabète de type 2. Puis en participant à la destruction progressive des cellules insulino-sécrétrices, un phénomène bien établi chez l’animal diabétique et qui, chez l’homme, conduirait à l’insensibilité progressive aux médicaments antidiabétiques (sauf l’insuline) rencontrée chez la plupart des diabétiques. Même si les mutations d’IB-1 sont rares, ce gène dont l’expression semble bloquée par l’hyperglycémie chronique du diabète, pourrait donc jouer un grand rôle dans le diabète de type 2.

Ces résultats représentent l’aboutissement de trois années de travaux menés grâce à une approche " génomique " associant génétique humaine et génomique fonctionnelle. Gérard Waeber et ses collaborateurs ont initialement travaillé sur des lignées cellulaires produisant de l’insuline et ont identifié un gène, totalement inconnu jusqu’alors, impliqué dans le contrôle de la fonction de la cellule pancréatique. Sur cette base, le gène murin puis humain fut identifié et appelé " Islet-Brain 1 " car son expression maximale fut démontrée dans le cerveau et le pancréas. La localisation d’IB-1 sur le chromosome 11 humain a permis son étude chez l’homme diabétique par l’équipe de Philippe Froguel, et à la découverte d’une mutation du gène IB-1 chez tous les patients diabétiques d’une famille française disposant d’un grand arbre généalogique.

Les approches utilisées par le groupe franco-suisse sont originales pour plusieurs raisons. D’un côté, l’identification d’un gène candidat à la survenue d’un diabète humain s’est faite pour la première fois par une approche expérimentale utilisant des lignées cellulaires et des modèles animaux. De l’autre, ces données permettent de proposer la protéine IB-1 comme cible potentielle d’un traitement radicalement nouveau du diabète. En effet, la démonstration qu’une mutation d’un gène protecteur de la mort cellulaire puisse conduire au diabète modifie nos conceptions des causes du diabète de type 2. Il est possible que des médicaments bloquant le processus inflammatoire conduisant au " suicide " des cellules pancréatiques puissent arrêter l’évolution défavorable de cette maladie. Enfin, le succès de ces travaux confirme l’efficacité et la compétitivité internationale des réseaux européens de recherche médicale, quand les scientifiques sont capables de mettre en commun des compétences complémentaires pour assurer le succès du projet. D’ailleurs, un programme européen sur la génétique du diabète, appelé GIFT (Genomics Integrated Force on Type 2 diabetes), associant 12 équipes de 6 pays dont l’Université de Lausanne et l’Institut de biologie de Lille, vient de débuter, dont l’objectif est de trouver de nouveaux traitements du diabète grâce aux approches génomiques intégrées.

Références : The gene MAPK8IP1, encoding islet-brain-1, is a candidate for type 2 diabetes, G. Waeber, J. Delplanque, C. Bonny, V. Mooser, M. Steinmann, C. Widmann, A. Maillard, J. Miklossy, C. Dina, El Habib Hani, P. Nicod, P. Boutin, P. Froguel. Nature Genetics, 4 mars 2000.

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