Toll, Spaetzle et les autres
Une équipe de secours renforcée chez la drosophile

Paris, le 17 septembre 1999

Dans le laboratoire de Jules Hoffmann à Strasbourg, les chercheurs du CNRS ont décrypté, chez la drosophile, des mécanismes mis en jeu très rapidement après une blessure septique. Ils alertent les acteurs de l’immunité spontanée chargés de juguler l’intrusion d’agents infectieux dans l’organisme. Selon les résultats de l’étude, publiés cette semaine dans l’hebdomadaire américain Science (17 septembre 1999), ces mécanismes présentent des parallèles frappants avec la défense antimicrobienne innée de l’homme.

Les défenses immunitaires des mammifères comportent à la fois des mécanismes innés et des mécanismes adaptatifs. Ces derniers reposent sur des récepteurs du non-soi, infectieux ou non, qui composent le vaste répertoire de récepteurs spécifiques de la mémoire immunitaire. A l’inverse, la réponse immunitaire innée est dépourvue de spécificité stricte et de mémoire, mais joue un rôle primordial dans les défenses antimicrobiennes immédiates et oriente la réponse adaptative, souvent efficace quelques jours seulement après la blessure. Alors que la réponse adaptative a fait l’objet de recherches extrêmement poussées, le rôle de la réponse innée a été largement sous-estimé.

Comme dans d’autres problématiques biologiques, la drosophile s’est avérée être un excellent modèle pour étudier les bases génétiques et moléculaires de la réponse innée. En 1996, le laboratoire CNRS de Jules Hoffmann à l’Institut de biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg, a montré l’existence de parallélismes frappants entre la réponse immunitaire de cet insecte et la réponse immunitaire innée des mammifères. La drosophile produit en réponse à une infection microbienne une batterie de petits peptides cationiques à forte activité antibactérienne et antifongique. Les chercheurs du laboratoire strasbourgeois avaient montré par des études génétiques que la synthèse de ces peptides était sous le contrôle d’une voie de signalisation déjà connue.

En particulier, ils avaient observé que le récepteur transmembranaire Toll jouait un rôle crucial dans la survie à certaines infections. Ces travaux avaient incité l’équipe du Professeur Janeway de l’université de Yale, aux Etats-Unis, de rechercher des homologues de Toll chez les Mammifères. La première molécule fut décrite en 1998 dans des lignées de cellules humaines.

Un inducteur universel de la réponse inflammatoire, une des composantes essentielles de la défense innée, est le lipopolysaccharide bactérien (LPS). Les bases moléculaires de cette induction sont restées longtemps obscures. Il existe des lignées de souris qui sont insensibles au LPS, mais succombent rapidement à des infections bactériennes. Or, l’année passée, des chercheurs de Dallas, a pu montrer que ces souris présentaient une mutation de l’homologue murin de Toll. Entre-temps, divers groupes en Californie remarquaient l’existence d’une famille de récepteurs Toll chez les mammifères. Comme chez la drosophile d’ailleurs.

Les chercheurs de l’équipe strasbourgeoise ont poursuivi leurs travaux sur le rôle de Toll dans la réponse antimicrobienne de la drosophile, en association avec le groupe de généticiens du Professeur Ashburner de Cambridge. Selon les résultats, publiés cette semaine dans Science, Toll est chez cette mouche, activé par le produit final d’une cascade protéolytique. Les chercheurs ont analysé des mouches mutantes dans lesquelles ces cascades protéolytiques étaient spontanément actives et ont observé une activation constitutive du récepteur Toll et une induction permanente de la réponse immunitaire, en l’absence de microorganismes infectants. Le produit final de la cascade protéolytique est une cytokine clivée, du nom de Spaetzle. Une blessure septique entraîne rapidement le clivage de cette cytokine. Les motifs structuraux des parois des microorganismes seraient donc reconnus par des protéines dans le sang circulant qui activent des protéases et, par une cascade d’amplification extrêmement rapide, transforment de nombreuses molécules Spaetzle en ligands capables d’activer le récepteur Toll. Dans cette optique, Toll n’interagirait pas directement avec les microorganismes. En est-il de même chez les mammifères ? La question est aujourd’hui posée.

Contact chercheurs :
Jean-Marc Reichhart & Jules Hoffmann
Laboratoire " Réponse Immunitaire et Développement chez les Insectes "
Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire, Strasbourg
Tél : 03 88 41 70 34 / 70 77
Mél : reichhart@ibmc.u-strasbg.fr / jhoff@ibmc.u-strasbg.fr

Contact presse :
Séverine Duparcq
Tél : 01 44 96 46 06
Mél : severine.duparcq@cnrs-dir.fr

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