Le cholestérol membranaire augmente l’affinité d’un médicament anti-VIH pour sa cible
Des chercheurs de l’université d’Erlangen en Allemagne, de la société pharmaceutique Heptares (UK) et de l’Institut de chimie et de biologie des membranes et des nano-objets (CNRS/Université de Bordeaux/Institut National Polytechnique Bordeaux Aquitaine) ont étudié le fonctionnement d’un récepteur membranaire utilisé comme cible thérapeutique pour lutter contre l’infection par le virus du sida (VIH). Grâce à une nouvelle technique, ils révèlent comment la membrane lipidique, et en particulier les molécules de cholestérol qu’elle renferme, influence le comportement des récepteurs vis-à-vis du maraviroc, un médicament anti-VIH. Ces travaux sont parus dans Sci. Rep.
Situés dans la membrane qui sépare l’intérieur de la cellule du milieu extérieur, les récepteurs membranaires constituent d’intéressantes cibles thérapeutiques. Or, les interactions entre la membrane, composée majoritairement de lipides et notamment de molécules de cholestérol, et ces récepteurs sont encore mal connues.
Des chercheurs de l’université allemande d’Erlangen, de la société pharmaceutique Heptares (UK) et de l’institut de Chimie et de Biologie des Membranes et des Nano-objets (CBMN) de Bordeaux se sont associés pour étudier tout particulièrement un récepteur utilisé par le VIH pour entrer dans les cellules et les infecter : le récepteur aux chimiokines. Leur but : comprendre l’influence – aujourd’hui controversée - de la composition de la membrane lipidique, et en particulier du cholestérol, sur l’activité de ce récepteur, également utilisé comme cible médicamenteuse pour lutter contre le VIH.
Pour cela, les chercheurs bordelais ont utilisé une méthode unique en Europe qu’ils ont tout récemment développée : la résonance plasmonique aux ondes guidées. Une technique qui permet de suivre, directement, en temps réel et avec une grande sensibilité, l’activité des récepteurs dans la membrane lipidique. Ils ont ainsi analysé le fonctionnement du récepteur (affinité, cinétique, orientation), une fois inséré dans des membranes de compositions lipidiques différentes (sans ou avec cholestérol par exemple). Résultats ? La présence du cholestérol dans la membrane augmente l’affinité du récepteur pour le maraviroc, un médicament anti-VIH, permettant ainsi d’envisager une meilleure protection des cellules contre le virus. Des travaux qui ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques basées sur la modulation de l’activité des récepteurs aux médicaments en faisant varier la composition de la membrane cellulaire…
La résonance plasmonique aux ondes guidées permet de suivre le transfert des récepteurs préalablement isolés (cylindres bleus) dans des membranes lipidiques modèles, ainsi que les interactions du récepteur avec le ligand (étoile rouge).
Référence
Calmet P, De Maria M, Harté E, Lamb D, Serrano-Vega M, Jazayeri A, Tschammer N & Alves ID.
Real time monitoring of membrane GPCR reconstitution by plasmon waveguide resonance: on the role of lipids
Sci Rep. 8 novembre 2016
doi:10.1038/srep36181