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En direct des laboratoires de l'institut de Chimie

 

Des marqueurs prometteurs pour le premier dépistage précoce du syndrome de Rett

 

Le syndrome de Rett (RTT) est une maladie génétique qui atteint la petite fille dès son 6è mois, provocant des troubles du système nerveux. Si pour l’heure, il n’existe pas de traitement curatif de la maladie, un dépistage précoce est important et permet de limiter plus rapidement les dégradations neurologiques liées aux symptômes. Les chercheurs de l’Institut des Biomolécules Max Mousseron (1) (IBMM - CNRS/Universités de Montpellier 1 et 2/ENSCM) ont réalisé la synthèse totale d’un marqueur spécifique de la maladie qui a fait ses preuves lors de premiers tests de dépistages cliniques menés par des collaborateurs italiens (2). Au-delà du dépistage, ce marqueur potentiel pourrait constituer un indicateur pour l’étude des mécanismes de la maladie et le suivi de nouveaux traitements thérapeutiques. L’ensemble de ces travaux a fait l’objet de publications cosignées entre chimistes et cliniciens, dont la dernière paraît dans la revues European Journal of Organic Chemistry en avril 2012.

 

Le syndrome de Rett est une maladie d’origine génétique se traduisant par un trouble grave du développement du système nerveux central. Dans 95% des cas, elle se caractérise par une anomalie dans le gène MeCP2 situé sur le chromosome X. Elle affecte spécifiquement les filles et c’est une des principales causes de retard mental dans le monde avec 1/10000 naissances environ. Un nourrisson porteur de la maladie a une croissance normale de sa naissance jusqu’à environ 6 mois, puis entre 6 et 18 mois, il développe les premiers signes cliniques visibles. Ce stade précoce est caractérisé par une régression rapide liée au développement de graves troubles neurologiques, psychomoteurs, gastriques, pulmonaires, une perte de contact avec les proches, et quelques fois des crises d’épilepsie. Trois autres stades rendent compte du développement des handicaps générés après les effets dévastateurs du premier stade.

 

Depuis plusieurs années, la littérature scientifique établit un lien clair entre le stress oxydant et la maladie. Les acides gras polyinsaturés (AGPI) notamment, sont une des cibles des attaques oxydantes générées par les espèces oxygénées réactives. Inscrivant leurs compétences dans la synthèse d’espèces issue de l’oxydation des AGPI, les chercheurs de l’IBMM ont mis au point la première synthèse totale des F2-dihomo-Isoprostanes (F2-dihomo-IsoP). Ces molécules sont naturellement produites par oxydation (peroxydation radicalaire) de l’acide adrénique, AGPI majoritaire de la myéline qui sert à isoler et à protéger les fibres nerveuses. Au cours de leurs travaux, menés en collaboration avec l’équipe du neuropédiatre italien Claudio De Felice, spécialiste de cette maladie, (Unité néonatale de soins intensifs, Hôpital de Sienne, Italie), ces molécules ont été validées comme marqueurs spécifiques et précoces du syndrome de Rett.

 

En effet, en utilisant les F2-dihomo-IsoP synthétiques comme référence, les chercheurs ont pu doser le taux de ces métabolites dans le plasma de patients atteints du syndrome de Rett. Ils ont ainsi constaté que ces derniers étaient présents en quantité plus élevée dans les cas typiques de la maladie avec notamment, une augmentation remarquable d'environ deux ordres de grandeur (x100) chez les patients au stade le plus précoce de la maladie. Ce pic est suivi d'une baisse régulière au cours de la progression clinique naturelle. Ces résultats montrent que les F2-dihomo-IsoP sont des marqueurs spécifiques de la dégradation de la myéline dans le stade 1 (0 à 18 mois) du syndrome de Rett. Avec l’apparition des premiers signes cliniques, l’analyse du taux plasmatique en F2-dihomo-IsoP pourrait permettre de confirmer très tôt la suspicion de RTT, alors que le diagnostic définitif prendrait plusieurs mois durant lesquels les effets délétères de la maladie continuent d’évoluer. Pouvoir agir dès le début du stade précoce de la maladie ouvre la possibilité de limiter les dégradations neurologiques irréversibles.

 

En plus du dépistage, ces F2-dihomo-IsoP et leur dosage pourraient également constituer de bons indicateurs pour la compréhension des mécanismes de la régression neurologique des patients et également pour le test de nouvelles pistes thérapeutiques. De cette manière, l’équipe clinique italienne a d’ores et déjà obtenu des résultats prometteurs  en testant les effets thérapeutiques potentiels des AGPI oméga-3 dus à leurs propriétés d’antioxydants.

 

Ces travaux sont un exemple de collaboration entre chimistes, biochimistes et cliniciens ayant permis d’obtenir des résultats directement exploitables en clinique. Des études à plus grandes échelles sont désormais nécessaires pour confirmer ces résultats prometteurs.

 

(1) Equipe "Synthèse des lipides bioactifs", Institut des Biomolécules Max Mousseron
(2) Neonatal Intensive Care Unit, S. M. Le Scotte General Hospital, Siena  (Italie) 

 

Référence

C. Oger, Y. Brinkmann, S. Bouazzaoui, T. Durand, J.-M. Galano.

Stereocontrolled access to isoprostanes via a bicyclo[3.3.0]octane framework

Org. Lett. 2008, 10, 5087-5090.

 

C. Oger, V. Bultel-Poncé, A. Guy, T. Durand, J.-M. Galano.

Total syntheses of isoprostanes derived from AdA and EPA

Eur. J. Org. Chem. 2012, doi: 10.1002/ejoc.201200070.

 

M. VanRollins, R. L. Woltjer, H. Yin, J. D. Morrow, T. J. Montine.

F2-Dihomo-isoprostanes arise from free radical attack on adrenic acid

Journal of Lipid Research, 2008, 49, 995-1005.

 

C. De Felice, C. Signorini, T. Durand, C. Oger, A. Guy, V. Bultel-Poncé, J-M. Galano, L.Ciccoli, S. Leoncini, M. D’Esposito, S. Filosa, A. Pecorelli, G. Valacchi, J. Hayek.

F2-Dihomo-isoprostanes as potential early biomarkers of lipid oxidative damage in Rett syndrome

Journal of Lipid Research, 2011, 52, 2287-2297.

 

C. De Felice, C. Signorini, T. Durand, L. Ciccoli, S. Leoncini, M. D’Esposito, S. Filosa, C. Oger, A. Guy, V. Bultel-Poncé, J.-M. Galano, A. Pecorelli, L. De Felice,·G. Valacchi, J. Hayek.

Partial rescue of Rett syndrome by w-3 polyinsaturated fatty acids (PUFAs) oil.

Genes and Nutrition, 2012, doi: 10.1007/s12263-012-0285-7.

 

Contact chercheur 

Thierry Durand, Institut des Biomolécules Max Mousseron, Montpellier
Courriel : Thierry.Durand@univ-montp1.fr
Tél : 04 11 75 95 58

Jean-Marie Galano, Institut des Biomolécules Max Mousseron, Montpellier
Courriel : Jean-Marie.Galano@univ-montp1.fr
Tél : 04 11 75 95 34

Camille Oger, Institut des Biomolécules Max Mousseron, Montpellier
Courriel : Camille.Oger@univ-montp1.fr
Tél : 04 11 75 95 33

Valérie Bultel-Poncé, Institut des Biomolécules Max Mousseron, Montpellier
Courriel : valerie.bultel@univ-montp1.fr
Tél : 04 11 75 95 32

 

Contacts institut

Christophe Cartier dit Moulin, Jonathan Rangapanaiken

 

23 avril 2012

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