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En direct des laboratoires de l'institut de Chimie

 

La résistance des parasites responsables de la maladie du sommeil à la défense immunitaire de l’homme enfin élucidée

 

Le système de défense immunitaire humain est en lutte perpétuelle contre les invasions parasitaires, comme les Trypanosomes responsables de la maladie du sommeil. Quelle est l’origine de la résistance du Trypanosome africain T. b. gambiense face à cette défense? Telle est la question posée par une équipe de l’Université libre de Bruxelles qui a fait appel à l’Institut de chimie et de biologie des membranes et des nano-objets (CNRS / Université Bordeaux 1 / IPB). Les chercheurs de Bordeaux et de Bruxelles, aidés d’équipes danoises et irlandaises, ont montré que la membrane des endosomes est durcie par une glycoprotéine produite, lors de l’évolution, uniquement par ce trypanosome qui résiste au système immunitaire humain. Ce durcissement piège ainsi le système de défense humain dans le système digestif des parasites. Ces travaux font l’objet d’une publication dans la revue Nature.

 

Les trypanosomes africains véhiculés par la mouche Tsétsé sont la cause de la maladie du sommeil. Ils attaquent depuis des millénaires les primates, et en particulier l’homme, en circulant librement dans le flot sanguin. Le système immunitaire de l’homme est relativement bien adapté pour lutter contre ces invasions grâce aux facteurs trypanolytiques (TLF) qui induisent la lyse des parasites. Le fer de lance de cette lutte parasite-hôte est une protéine des particules lipoprotéiques de haute densité (HDL), l’apolipo-protéine L1 (APOL1). L’APOL1 est capable de pénétrer par endocytose dans le parasite, d’induire des pores dans la membrane des endosomes et de déclencher ainsi la mort du parasite.

Cependant, certains trypano-somes ont évolué pour échapper à cette ligne de défense et conduisent à une infection à long terme. C’est en particulier le cas de l’espèce Trypanosoma brucei gambiense (T. b. gambiense) qui est responsable de 97% des cas de maladie du sommeil chez l’homme. L’équipe de Bruxelles, qui travaille depuis plus de 15 ans sur le sujet, a découvert la protéine responsable de cette résistance : il s’agit d’une glycoprotéine spécifique de ce parasite appelée TgsGP dont la partie active a été identifiée par mutagénèse.

Le mécanisme d’action était cependant inconnu car les modifications de la fluidité des membranes des endosomes induites par la partie active de la protéine n’avaient jamais été explorées. C’est pour répondre à ces questions que l’équipe belge s’est adressée l’Institut de Chimie et de Biologie des Membranes et des Nano-objets (CBMN). A l’aide d’une technique non invasive, la Résonance Magnétique Nucléaire (RMN) du deutérium (isotope de l’hydrogène), et grâce aux très hauts champs magnétiques du TGIR RMN (réseau CNRS/CEA/MESR des plus hauts champs magnétiques en France) le laboratoire a pu montrer que la partie de la protéine responsable de la résistance induisait une rigidification, un durcissement de la membrane des endosomes.

Un mécanisme de résistance a pu alors être proposé : l’accroissement de la rigidité membranaire des endosomes de   T. b. gambiense par la glycoprotéine TgsGP empêche l’APOL1 de former des pores, et donc bloque la fuite ionique à l’intérieur du parasite qui conduirait à sa mort. Dans ce mécanisme de résistance, l’APOL1 reste piégée dans les endosomes suffisamment longtemps pour être dégradée, et le parasite reste malheureusement actif.

 

dufourc

Image de fluorescence (vert) du Trypanosome Africain, spectres de RMN du deutérium (blanc) et mécanisme de résistance au niveau des endosomes du Trypanosome (orangé) : la défense immunitaire via APOL1 (rose), associée à des HDLs (bleu) dans des particules trypanolytiques (TLF), est inefficace lorsque la protéine TgsGP « durcit » la membrane des endosomes (rouge). Ne pouvant s’insérer facilement dans cette membrane, l’APOL1 est rapidement dégradée par les protéases des endosomes.

© Erick Dufourc, CNRS / Université de Bordeaux 1 / IPB

 

 

Référence

Pierrick Uzureau, Sophie Uzureau, Laurence Lecordier, Frédéric Fontaine, Patricia Tebabi, Fabrice Homblé, Axelle Grélard, Vanessa Zhendre, Derek P. Nolan, Laurence Lins, Jean-Marc Crowet, Annette Pays, Cécile Felu, Philippe Poelvoorde, Benoit Vanhollebeke, Soren K. Moestrup, Jeppe Lyngsø, Jan Skov Pedersen, Jeremy C. Mottram, Erick J. Dufourc, David Pérez-Morga & Etienne Pays

Mechanism of Trypanosoma brucei gambiense resistance to human serum

Nature 21 aout 2013, 501, 430-434 doi:10.1038/nature12516

 

Contacts chercheurs

Erick Dufourc, Institut de chimie et biologie des membranes et des nano-objets – Bordeaux-France

Courriel : e.dufourc@cbmn.u-bordeaux.fr

Tél. : 05 40 00 68 18

 

Etienne Pays, Excellence in Life sciences and Biotechnology (WELBIO) & Laboratory of Molecular Parasitology, IBMM, Université Libre de Bruxelles – Gosselies – Belgique

Courriel : epays@ulb.ac.be

 

Contacts institut

Christophe Cartier dit Moulin,Jonathan Rangapanaiken

 

10 octobre 2013

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