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Piste de traitement pour la maladie de Crohn : une histoire d’adhésif…

Une étude collaborative entre des chercheurs du CEISAM(1) (CNRS/Université de Nantes), de M2iSH(2) (Inserm/Université d’Auvergne), de UGSF(3) (CNRS/Université Lille 1), et de ICB(4) (National Academy of Sciences, Lviv, Ukraine) propose sur une nouvelle voie de traitement potentielle des maladies inflammatoires de l'intestin et plus particulièrement de la maladie de Crohn. Ces résultats, dont l’efficacité a été confirmée par des tests ex vivo sur intestins de souris, sont parus dans la revue Journal of Medicinal Chemistry le 21 juin 2013.

Maladie inflammatoire chronique de l’intestin, la maladie de Crohn se traduit par un état d’hyperactivité du système immunitaire intestinal. Des études cliniques et épidémiologiques ont permis de mettre en évidence l’implication de facteurs environnementaux, génétiques et infectieux. Ainsi, si l’on s’intéresse aux facteurs infectieux, on remarque que la muqueuse intestinale de la partie terminale de l'intestin grêle (iléon) de patients atteints de maladie de Crohn est anormalement colonisée par un groupe particulier de bactéries pathogènes d’Escherichia coli, appelé Adherent-Invasive E. coli (AIEC). Leur persistance au niveau intestinal pourrait être à l’origine de l’inflammation chronique observée dans la maladie de Crohn chez au moins 35% des patients. Les travaux qui viennent de paraître démontrent l’efficacité de molécules pour bloquer l’interaction entre un facteur d’adhésion des bactéries AIEC (nommé FimH) et la muqueuse intestinale, ouvrant ainsi la voie à une nouvelle piste de traitement de cette maladie. Ces molécules ont été synthétisées par les chercheurs du CEISAM.

Les travaux récents de l’unité M2ISH à Clermont-Ferrand ont montré que l’infection par des bactéries AIEC de souris génétiquement modifiées exprimant un récepteur intestinal humain anormalement exprimé chez les patients atteints de maladie de Crohn conduit à une colonisation importante de la muqueuse intestinale et une forte inflammation. Par contre, si on administre aux souris des bactéries dépourvues du facteur spécifique d'adhérence FimH, celles-ci ne développent plus de colite.

Sur la base de ces résultats, les chercheurs nantais ont développé des molécules pour bloquer le récepteur FimH. Une méthode originale de synthèse a permis de greffer des hétérocyles en position anomérique du sucre mannose, capable d’interagir avec FimH. Un composé "lead", c’est-à-dire un composé ayant une activité pharmacologique qui servira de base à l’élaboration de nouveaux principes actifs, a pu être cristallisé dans le site actif de FimH par les chercheurs de l’UGSF, ce qui a ensuite permis de synthétiser une série d'analogues de façon rationnelle. Les composés ont montré une bonne affinité pour le récepteur FimH (inhibiteurs nanomolaires), et sont capables de bloquer, à des concentrations très faibles, l'adhésion des bactéries AIEC a des cellules épithéliales intestinales en culture. Des tests ex-vivo sur intestin isolé de souris ont confirmé cet effet anti-adhésif.

Si des molécules de synthèse bloquant l’adhésion bactérienne ont déjà été développées dans le cadre du traitement des cystites, notamment par les chercheurs de CEISAM (voir Chem. Eur. J. 2013, 19, 7847-7855), ce travail suggère pour la première fois une possibilité de traiter la maladie de Crohn en utilisant cette stratégie. De plus, cette voie anti-adhésive ne tuant pas les bactéries, les phénomènes de résistances aux traitements pourraient être moins importants que ceux observés lors de traitements utilisant des antibiotiques. La prochaine étape de ce travail va consister à évaluer les effets préventifs et curatifs des composés in vivo, dans un modèle murin de la maladie.

(1) Chimie et interdisciplinarité : synthèse, analyse, modélisation (CEISAM)

(2)Microbes, Intestin, Inflammation et Susceptibilité de l’Hôte (M2iSH), UMR Inserm/Université d’Auvergne 1071

(3)Unité de Glycobiologie Structurale et Fonctionnelle (UGSF)

(4)Institute of Cell Biology (ICB)

Référence

Sami Brument, Adeline Sivignon, Tetiana I. Dumych, Nicolas Moreau, Goedele Roos, Yann Guérardel, Thibaut Chalopin, David Deniaud, Rostyslav O. Bilyy, Arlette Darfeuille-Michaud, Julie Bouckaert et Sébastien G. Gouin
Thiazolylaminomannosides as potent antiadhesives of type 1 piliated Escherichia coli isolated from Crohn’s disease patients
Journal of medicinal chemistry. 12 juin, 2013, DOI: 10.1021/jm400723n