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En direct des laboratoires de l'institut de Chimie

 

Un système catalytique inspiré des métalloenzymes pour la synthèse de composés d’intérêt pharmacologique

Les enzymes amine-oxydases à cuivre (CuAOs) sont des enzymes ubiquitaires c’est-à-dire présentes dans de nombreux milieux organiques. Elles jouent un rôle physiologique essentiel chez les mammifères puisqu’elles contrôlent le métabolisme (oxydation) des monoamines, diamines et polyamines primaires, d’origine endogène ou exogène(*). Des chercheurs du Laboratoire de chimie organique, médicinale, extractive et toxicologie expérimentale (CNRS / Université Paris Descartes) viennent d’élaborer un système catalytique bio-inspiré qui reproduit l’activité des CuAOs en oxydant les amines primaires non-activées, ce qui reste un challenge quand on considère la faible activité des catalyseurs actuellement utilisés. Ce procédé, appliqué à la synthèse de dérivés du benzimidazole diversement substitués en positions 1 et 2 qui sont des composés particulièrement actifs d’un point de vue pharmacologique,  fait l’objet d’une publication dans Chemistry – A European Journal.

 

Les imines, produits de l’oxydation des amines, constituent des intermédiaires clés essentiels dans la synthèse de nombreuses structures chimiques et de composés biologiquement actifs. Bien que des efforts considérables aient été récemment déployés pour développer des systèmes catalytiques permettant d’oxyder les amines en imines en utilisant pour cela l’air ambiant comme agent oxydant, la plupart de ces nouvelles méthodes présentent encore de graves contraintes : températures élevées et/ou utilisation de catalyseurs métalliques onéreux. La récente découverte de petites molécules organiques capables de simuler l’activité des enzymes amine-oxydases à cuivre, tout en étant plus faciles à manipuler puisque dédouanées de la partie protéique, permet de réaliser l’oxydation sélective des amines primaires benzyliques en imines, dans des conditions douces. Toutefois, l’oxydation des amines primaires non-activées(**), substrats naturels de l’enzyme (aminoacétone, putrescine…), demeure un challenge dans la mesure où ces catalyseurs sont inactifs vis-à-vis de telles amines.

 

Les chercheurs viennent d’élaborer un système catalytique bio-inspiré, actif vis-à-vis des amines primaires non activées. Il s’agit d’une ortho-iminoquinone 1ox dont la structure est très voisine de celle de la topaquinone (TPQ), cofacteur organique des amine-oxydases à cuivre, associée à un catalyseur métallique, le cuivre (Schéma). Le procédé chimique mis au point répond ainsi aux critères de la « chimie verte » :

 

a) l’air ambiant est utilisé comme agent oxydant 
b) le processus fait intervenir un catalyseur organique associé à un métal de transition biocompatible, tous deux utilisés en faibles quantités et à température ambiante
c) le procédé permet une forte économie d’atomes.

 

L’application de ce procédé à la synthèse de benzimidazoles diversement substitués en positions 1 en 2, composés particulièrement actifs d’un point de vue pharmacologique, ouvre des perspectives non seulement en synthèse organique mais également en chimie médicinale.

 

 

(*) Synthétisées par l’organisme lui-même (endogène) ou non (exogène).

(**) Les amines non-activées sont les amines qui ne présentent pas de liaisons conjuguées. Autrement dit, ce sont toutes les amines autres que les amines benzyliques (Ar-CH2-NH2). Par exemple, les alkylamines comme la méthylamine, l’éthylamine, la propylamine ou les amines de type Ar-CH2-CH2-NH2 sont non-activées.

 

graphique

Synthèse de dérivés du benzimidazole catalysée par le système bio-inspiré CuII/1ox

© Martine Largeron

 

Référence

Khac Minh Huy Nguyen and Martine Largeron
A Bioinspired catalytic aerobic oxidative C-H functionalization of primary aliphatic amines: synthesis of 1,2-disubstituted benzimidazoles
Chem. Eur. J. 23 Juillet 2015
DOI : 10.1002/chem.201502487

 

Contact chercheur 

Martine Largeron, Laboratoire de chimie organique, médicinale, extractive et toxicologie expérimentale - Paris
Courriel : martine.largeron@parisdescartes.fr

Tél. : 01 53 73 96 46

 

Contacts institut

Christophe Cartier dit Moulin, Jonathan Rangapanaiken

 

11 septembre 2015

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