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En direct des laboratoires de l'institut de Chimie

 

Conception modulaire de nanoparticules biodégradables ciblées contre le cancer

 

La conception de nanoparticules capables de délivrer sélectivement des molécules thérapeutiques vers un organe, un tissu ou une cellule malade, représente un enjeu majeur pour la nanomédecine. C’est dans ce contexte que les chercheurs de l’Institut Galien Paris-Sud à Châtenay-Malabry (CNRS / Université Paris-Sud), en collaboration avec la société Sanofi, ont mis au point une nouvelle voie de synthèse, à la manière d’un Lego®, qui permet d’ajuster finement la densité de ligands (pour le ciblage) et de sondes fluorescentes (pour l’imagerie) exposés à la surface de nanoparticules biodégradables. La sélectivité d’action est de ce fait grandement facilitée et des résultats très prometteurs ont été obtenus in vitro sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses. Ces travaux ont récemment été publiés dans la revue Chemistry of Materials.

 

L’application des nanotechnologies au domaine biomédical, plus connue sous la dénomination de nanomédecine, connaît depuis quelques années un essor impressionnant. L’un de ses principaux axes de recherche consiste à concevoir des nano-assemblages (liposomes, micelles, nanoparticules, etc.), de diamètre allant de quelques dizaines à quelques centaines de nanomètres, capables de transporter des principes actifs vers un organe, un tissu ou une cellule malade. Afin d’améliorer l’efficacité thérapeutique de ces nanovecteurs, l’une des solutions consiste à leur conférer des propriétés de ciblage en fonctionnalisant leur surface à l’aide de ligands capables de reconnaitre spécifiquement des marqueurs membranaires. Ces ligands, qui peuvent être des petites molécules, des peptides ou bien des anticorps, permettent de se lier de manière sélective à des antigènes ou à des récepteurs qui sont hyper-exprimés à la surface des cellules cibles (cellules cancéreuses, cellules infectées, etc.).


Cependant, même si cette approche a conduit à des résultats très prometteurs, particulièrement dans le domaine du cancer, les méthodes de fonctionnalisation utilisées jusqu’à présent ne présentaient qu’une très faible modularité, non seulement en ce qui concerne le choix des ligands qu’il est possible de coupler, mais également en ce qui concerne la possibilité d’ajuster finement leur densité à la surface des nanoparticules. Par ailleurs, très peu de systèmes nanoparticulaires possèdent en même temps toutes les conditions nécessaires pour la délivrance ciblée de principes actifs : biodégradabilité, absence de toxicité, caractère « furtif » conduisant à un temps de résidence prolongé dans le torrent circulatoire, propriétés de ciblage et, cerise sur le gâteau, un dispositif de marquage (par exemple par l’intermédiaire d’une sonde fluorescente) pour en assurer le suivi après leur administration. C’est dans cette optique que des chercheurs de l’équipe Nouvelles Stratégies de Ciblage Appliquées au Cancer (Institut Galien Paris-Sud) à Châtenay-Malabry, en collaboration avec la Société Sanofi, ont mis au point une approche ultra-modulaire basée sur une réaction de couplage couramment appelée chimie « click »(1) ; terme qui a pour but de rendre compte de sa très grande efficacité. Pour satisfaire l’ensemble des prérequis détaillés précédemment, les chercheurs ont appliqué avec succès cette réaction à un copolymère dibloc composé d’un bloc hydrophobe de poly(acide lactique) (PLA) et d’un bloc hydrophile de poly(éthylène glycol) (PEG), formant respectivement après formulation, le cœur biodégradable de la nanoparticule et sa couronne qui confère les propriétés de « furtivité ». En positionnant le groupement réactif nécessaire à la chimie « click » à l’extrémité de la chaîne de PEG, les ligands et les sondes fluorescentes sont donc directement exposés à la surface des nanoparticules (voir figure ci-dessous).

 

scherman

© Julien Nicolas

Représentation schématique de la synthèse de nanoparticules biodégradables, furtives, fluorescentes et ciblées par chimie "click" et cliché de microscopie confocale illustrant le ciblage de cellules humaines de cancer de la prostate.

Ainsi, par un simple mélange des différents copolymères (fonctionnalisés par un ligand, par une sonde fluorescente ou bien non-fonctionnalisés) à la stœchiométrie désirée, les densités de surface des ligands et des sondes fluorescentes sont parfaitement ajustables. Cette stratégie a non seulement été illustrée par le couplage de différents ligands de ciblage et différentes sondes fluorescentes, mais a également permis de déterminer un taux optimal de ligand en vue d’une vectorisation plus efficace. Des résultats très prometteurs ont été obtenus in vitro sur différentes lignées cellulaires cancéreuses, démontrant ainsi tout le potentiel de ces travaux.


(1) Chimie « click » : groupe de réactions de couplage d’une grande efficacité répondant à une série de caractéristiques précises (quantitatives, orthogonales, peu ou pas de sous-produits, stéréospécifiques, etc.). La réaction la plus connue est la cycloaddition 1,3-dipolaire de Huisgen décrivant la cycloaddition entre un azoture et un alcyne catalysée par un complexe à base de cuivre et qui conduit à la formation d’un groupement 1,2,3-triazole.
1 nanomètre (nm) = 10-9 mètre (m)

 

Référence

Mackiewicz N., Nicolas J., Handké N., Noiray M., Mougin J., Daveu C., Reddy L. H., Bazile D., Couvreur P.
Precise Engineering of Multifunctional PEGylated Polyester Nanoparticles for Cancer Cell Targeting and Imaging.
Chem. Mater., 5 février 2014, DOI: 10.1021/cm403822w

 

Contact chercheur

Julien Nicolas, Institut Galien – Chatenay-Malabry

Courriel : julien.nicolas@u-psud.fr

Tél : 01 46 83 58 53

 

Contacts institut

Christophe Cartier dit Moulin,Jonathan Rangapanaiken

 

28 avril 2014

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