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En direct des laboratoires de l'institut de Chimie

 

Un Velcro® moléculaire se fixant sur des protéines bactériennes

Lors d’une infection, les bactéries se fixent, tel un Velcro®, sur des sucres à la surface des cellules avant de les pénétrer. Une façon de les en empêcher est de développer une stratégie anti-adhésive qui bloque les protéines des bactéries présentant des affinités pour ces sucres. Des chercheurs CNRS, de l’Université de Strasbourg, de l’Université Claude Bernard Lyon 1 et de l’Université Grenoble Alpe(1) en collaboration avec des chercheurs belges et anglais(2) ont développé des molécules multivalentes présentant une très forte affinité pour les protéines bactériennes impliquées dans l’adhésion de bactéries sur leurs cellules cibles ou dans la formation de biofilms. Ce travail fait l’objet d’une publication dans la revue Chemistry - a European Journal.

 

Lors d'une infection bactérienne, la bactérie utilise des protéines appelées lectines pour s'accrocher aux sucres présents à la surface de sa cellule cible avant de la pénétrer. L'interaction de certaines lectines bactériennes avec des sucres intervient aussi dans la formation des biofilms : des communautés complexes de bactéries adhérant entre elles formant une matrice protectrice sous forme de film. Une piste pour réduire la virulence des bactéries consiste donc à limiter ou empêcher les phénomènes d'adhésions des lectines bactériennes. Pour cela, il faut disposer de molécules ayant une plus forte affinité pour la lectine que son ligand naturel. Or l'affinité de la lectine pour sa cible est très forte principalement en raison de l'interaction simultanée de plusieurs sucres avec la même protéine. Ceci peut être vu comme un effet Velcro® où la somme d'interactions faibles conduit à une forte adhésion. Le chimiste doit donc concevoir de véritables « velcros moléculaires » capables de s'accrocher fortement aux lectines bactériennes par des interactions multiples.

Préparer des « velcros moléculaires » est possible en préparant des molécules présentant plusieurs sucres périphériques. Les chimistes se sont naturellement tournés vers des molécules ramifiées appelées dendrimères portant des sucres au bout de leurs branches et permettant ainsi une offre multivalente de ses sucres périphériques. Cependant, la préparation de ce type de molécules nécessite beaucoup d'étapes de synthèse et reste extrêmement fastidieuse. Afin de pouvoir accéder facilement à des composés présentant une multivalence élevée, une stratégie alternative consiste à greffer de nombreux sucres sur un cœur compact comportant plusieurs points de greffage. Les chimistes ont choisi un cœur pillar[5]arène, molécule cyclique possèdant 5 bras fonctionnalisables sur chacune de ses deux faces, permettant donc le greffage de 10 sucres périphériques (galactose ou fucose, voir Figure 1). Avantage de ces glycoconjugués : ils sont préparés en un nombre minimum d'étapes de synthèse.

L'affinité de ces « velcros moléculaires » a été testée pour différentes lectines bactériennes. Les deux premières, LecA et LecB, sont des lectines du bacille pyocyanique qui est l'une des bactéries les plus difficiles à traiter cliniquement. Elle est responsable de diverses pathologies allant d'infections post-opératoires à des infections systémiques chez les patients immunodéprimés ou atteints de mucoviscidose. Ces deux lectines possèdent quatre poches de reconnaissance permettant de se lier à quatre sucres.
La troisième lectine sélectionnée pour cette étude est BambL, une fucolectine d'une bactérie appartenant au groupe des Burkholderia cepacia. Cet agent pathogène provoque le plus souvent des pneumonies chez les patients immunodéprimés ou ayant une maladie pulmonaire sous-jacente comme la mucoviscidose. BambL possède six poches de reconnaissance.

Dans tous les cas, les pillar[5]arènes sucrés ont montré de très fortes affinités pour les lectines. L'effet Velcro s'est révélé très efficace car les pillar[5]arènes sucrés ont des affinités nettement supérieures aux composés ne présentant qu'un sucre. En combinant une forte affinité avec une synthèse simple et efficace, ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement d'agents antibactériens par une stratégie anti-adhésive et non plus antibiotique, domaine de recherche devenu essentiel étant donnée la résistance croissante des bactéries aux antibiotiques.


(1) Laboratoire de chimie moléculaire (CNRS / Université de Strasbourg), Institut de chimie et biochimie moléculaires et supramoléculaires (CNRS / Université Claude Bernard Lyon 1) et Centre de recherche sur les macromolécules végétales (CNRS / Université Grenoble Alpes)

(2) Université de Namur (Belgique) et Université de East Anglia (Angleterre)

 

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Des molécules Velcro® comportant un cœur pillar[5]arène et des sucres en périphérie ont été construites en greffant des sucres sur le cœur macrocyclique (encadré). La molécule comportant dix unités galactose a une forte affinité pour la lectine bactérienne LecA alors que les molécules comportant 10 ou 20 unités fucose ont une forte affinité pour les fucolectines LecB et Bambl. LecA et Lec B sont des lectines de Pseudomonas aeruginosa possédant quatre poches de reconnaissances. Bambl est une lectine d’une bactérie appartenant au groupe des Burkholderia cepacia et possède six poches de reconnaissance. Les structures de ces trois lectines sont représentées avec les substituants périphériques de leurs ligands pillar[5]arènes. 

© Jean-François Nierengarten

 

 

 

Référence

Kevin Buffet, Iwona Nierengarten, Nicolas Galanos, Emilie Gillon, Michel Holler, Anne Imberty, Susan E. Matthews, Sébastien Vidal, Stéphane P. Vincent & Jean-François Nierengarten

Pillar[5]arene-based glycoclusters: synthesis and multivalent binding to pathogenic bacterial lectins

Chem. Eur. J. 11 février 2016
DOI: 10.1002/chem.201504921

 

Contacts chercheurs

Jean-François Nierengarten, Laboratoire de chimie moléculaire - Strasbourg

Courriel : nierengarten@unistra.fr

T 03 68 85 27 64


Sébastien Vidal

Institut de chimie et biochimie moléculaires et supramoléculaires – Villeurbanne

Courriel : sebastien.vidal@univ-lyon1.fr

T 04 72 44 83 49

 

Anne Imberty, CERMAV – Grenoble

Courriel : anne.imberty@cermav.cnrs.fr

T 04 76 03 76 36

 

Contacts institut

Christophe Cartier dit Moulin, Jonathan Rangapanaiken

 

14 mars 2016

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