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Traitement antipaludique : détermination de la configuration absolue des deux énantiomères de l’érythro-méfloquine

Après de nombreuses controverses, les configurations absolues de la (+)-érythro-méfloquine et de la (-)-érythroméfloquine, les deux énantiomères de la méfloquine, ont été déterminées respectivement comme étant (11S, 12R) et (11R, 12S). Cette différence de configuration a été corrélée aux activités biologiques des deux molécules. L’énantiomère (+) possède une meilleure activité antipaludique, l’énantiomère (-) étant responsable des effets secondaires du traitement à la méfloquine. Ces résultats, obtenus notamment par des chercheurs d’une équipe CNRS de l’Université de Picardie Jules Verne, sont publiés dans la revue ChemPlusChem. Ils confirment l’importance de la stéréochimie dans la conception de nouveaux analogues de la méfloquine, plus efficaces et avec des effets secondaires réduits.

 

La méfloquine (MQ), un analogue synthétique de la quinine, est un médicament antipaludique disponible dans le commerce sous forme d’un mélange de 2 énantiomères, (-)-MQ et (+)-MQ (voir figure). La MQ est particulièrement efficace sur les souches parasitaires chloroquino-résistantes, mais son utilisation en prophylaxie, c’est-à-dire en prévision de l’apparition de pathologie, a fortement diminuée à cause des effets secondaires, en particulier neurologiques (dépression, psychose, etc.). L’énantiomère (+)-MQ possède une meilleure activité antipaludique, alors que l’énantiomère (-)-MQ serait à l’origine des effets secondaires.

 

 

Formules chimiques des 2 énantiomères de la méfloquine

Structures chimiques des énantiomères (-)-MQ et (+)-MQ

 

Au regard de l’importance de la stéréochimie de la MQ, plusieurs équipes de recherche ont essayé, par le passé, de déterminer la configuration des deux énantiomères de la MQ, mais les différents résultats contradictoires obtenus n’ont jamais permis de poser avec certitude les configurations absolues de (+)-MQ et de (-)-MQ.

Pour tenter de résoudre cette énigme, Pascal Sonnet et les membres de son équipe « Théra » du Laboratoire des Glucides (CNRS/Université de Picardie Jules Verne), en collaboration avec l’équipe de Jean Guillon du laboratoire Pharmacochimie (CNRS/Université Bordeaux Segalen), ont étudié les énantiomères de la MQ par cristallographie par rayons X, dichroïsme circulaire et modélisation moléculaire, parallèlement à l’étude de leurs activités antipaludiques respectives. Les deux énantiomères de la MQ ont été séparés et leur configuration absolue a été étudiée par des études de dichroïsme circulaire avant d’être confirmée par cristallographie aux rayons X : la configuration  (11S, 12R) a ainsi pu être associé à l’énantiomère (+) et (11R, 12S) à l’énantiomère (-) (voir figure). Les deux énantiomères isolés ont alors été testés sur la souche 3D7 de Plasmodium falciparum, révélant que (+)-MQ est sensiblement plus actif sur le parasite du paludisme que l’énantiomère (-)-MQ.

 

Ces résultats démontrent que la stéréochimie joue un rôle important dans l’activité biologique de la méfloquine. Ils devraient permettre d’orienter les synthèses d’analogues de la méfloquine afin de produire des molécules plus efficaces et sans effets secondaires pour le traitement du paludisme.

 

Cette étude a reçu le soutien de la Direction Générale de l’Armement et de l’Agence Nationale de la Recherche (projet ANR-12-ASTR-003). Alexia Jonet a bénéficié d’une bourse du CNRS, de la Région Picardie et de l’ANR.

 

Référence

Alexandra Dassonville-Klimpt, Christine Cézard, Catherine Mullié, Patrice Agnamey, Alexia Jonet, Sophie Da Nascimento, Mathieu Marchivie, Jean Guillon, Pascal Sonnet
Absolute Configuration and Antimalarial Activity of erythro-Mefloquine Enantiomers
ChemPlusChem 22 juillet 2013, DOI: 10.1002/cplu.201300074

 

Contact chercheur 

Pascal SONNET, Laboratoire des Glucides, Amiens
pascal.sonnet@u-picardie.fr
Tél : 03 22 82 74 94
http://www.u-picardie.fr/labo/LG/

 

Contacts institut

Christophe Cartier dit Moulin, Jonathan Rangapanaiken

 

22 juillet 2013

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