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« S’il te plaît, dessine-moi un télomère »

Télomère

Les extrémités des chromosomes humains, les télomères, sont organisées sous forme de boucles sous l’action de la protéine TRF2 (Telomeric Repeat Factor 2). Une étude transdisciplinaire menée par des biologistes et des physiciens a permis de découvrir de nouvelles propriétés de TRF2 qui permettent de comprendre le fonctionnement de cette protéine dans la structuration des télomères humains.

Ces travaux, fruit d’une collaboration entre l’équipe du Pr Eric Gilson du Laboratoire de Biologie Moléculaire de la Cellule de l'Ecole Normale Supérieure de Lyon (ENSL), le Laboratoire Joliot-Curie de l'ENSL et des chercheurs du CNRS au Centre de Biophysique Moléculaire à Orléans, sont parus le 14 janvier 2007 dans la revue Nature Structural and Molecular Biology.

 

L’extrémité des chromosomes humains est composée de complexes nucléoprotéiques nommés télomères qui contrôlent l'entrée en sénescence des cellules et le maintien de la stabilité du génome. Ces fonctions, qui vont déterminer l’espérance de vie de la cellule ainsi que son éventuelle transformation en cellule cancéreuse, sont une conséquence directe de l’organisation structurale et temporelle des complexes télomériques. La particularité de ces assemblages nucléoprotéiques tient à la fois à la nature de la séquence de l’ADN dans ces régions (des répétitions en tandem du motif 5’-TTAGGG sur plusieurs milliers de paires de bases) et à l’existence de protéines qui leur sont spécifiques (en particulier les facteurs TRF1 et TRF2) dont l’association façonne la structure télomérique. Ainsi, La protéine TRF2 permet la structuration du télomère en boucle terminale ou lasso dont ni la conformation ni le mode de formation ne sont réellement élucidés.

Dix ans après avoir publié la découverte de la protéine télomérique humaine TRF2 (Nature Genetics, 1997, 17:236-9), l’équipe du Pr Eric Gilson au laboratoire de Biologie Moléculaire de la Cellule (CNRS UMR 5161, ENSL) en collaboration avec des chercheurs du laboratoire transdisciplinaire Joliot Curie (ENSL) et du Centre de Biophysique Moléculaire (CNRS UPR301, Orléans) ont mis en évidence de nouvelles propriétés étonnantes et insoupçonnées de cette protéine. Ainsi, TRF2 est capable de s’auto-associer, d’enrouler la double hélice d’ADN autour d’elle-même, modifiant ainsi la topologie de l’ADN, et de stimuler l’intégration dans la double hélice d’un ADN simple brin de séquence complémentaire (invasion télomérique). Ces résultats permettent d’expliquer comment TRF2 peut former la boucle télomérique et mettent aussi en évidence le phénomène longtemps supposé mais jamais démontré de l’invasion télomérique.

Interaction ADN téloméeique-protéine TRF2
© E. Gilson

Lors de son interaction avec l'ADN télomérique, la protéine TRF2 forme des complexes multimériques où l'ADN est enroulé autour de la protéine (I, image de microscopie de force atomique de complexex TRF2-ADN). Cet enroulement provoque le surrenroulement de l'ADN (II, formation par TFR2 de topoisomères surrenroulés sur un ADN circulaire relâché). Ce surrenroulement stimule l'invasion dans la double hélice d'un ADN simple brin complémentaire (III, test d'invasion par l'incorporation d'une sonde simple brin radioactive).

 

Les implications de ces découvertes sont de plusieurs ordres. D’un point de vue fondamental, elles suggèrent un modèle de formation de la boucle basé sur l’auto-association de la protéine TRF2 et placent la topologie de l’ADN au cœur de la dynamique télomérique. Ceci ouvre des voies de recherche jusqu’alors inexplorées. Sur le plan médical, des modifications de TRF2 étant liées à l’apparition de cancers, ces travaux ouvrent également de nouvelles pistes pour l’élaboration de stratégies anticancéreuses.

Enfin, cette étude, fruit d’une collaboration étroite entre biologistes, physico-chimistes et physiciens dans le cadre du laboratoire transdisciplinaire Joliot Curie, montre les bénéfices d’une approche transdisciplinaire pour l’étude du monde du vivant.

 

En savoir plus

  • « A topological mechanism for TRF2-enhanced strand invasion »
    S. Amiard, M. Doudeau, S. Pinte, A. Poulet, C. Lenain, C. Faivre-Moskalenko, D. Angelov, N. Hug, A. Vindigni, P. Bouvet, J. Paoletti, E. Gilson & M.J. Giraud-Panis
    Nature structural &Molecular Biology, Jan 14; [Epub ahead of print], 2007

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