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Des gènes qui régulent la transmission dopaminergique agissent sur l'activation cérébrale

 

Comment certains gènes impliqués dans la régulation du taux de dopamine cérébrale, une molécule cruciale à la modulation de l’activité des neurones, influencent-ils l’activation de notre cerveau ? En combinant une approche de génétique moléculaire et d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, Jean-Claude Dreher, chercheur au Centre de neuroscience cognitive (CNRS/Université Lyon 1), en collaboration avec une équipe américaine est parvenu à caractériser, pour la première fois, les réseaux cérébraux impliqués dans le traitement de récompenses monétaires qui sont différentiellement activés selon qu’on est porteur de tel ou tel allèle de ces gènes. Publié en ligne le 22 décembre 2008 dans la revue PNAS, ce résultat marque un pas important vers une meilleure compréhension des prédispositions génétiques au développement de certaines pathologies neuropsychiatriques et des différences interindividuelles dans les comportements de recherche de récompenses.

 

Le cerveau humain est muni d'un système de récompense, impliqué dans la prédiction de récompenses de différente nature comme la nourriture, l’argent ou les drogues. Le fonctionnement normal de ce système joue un rôle fondamental dans de nombreux processus cognitifs tels que la motivation et l’apprentissage. Ce système de récompense, composé des neurones dopaminergiques1 situés dans le mésencéphale (région très profonde du cerveau) et de leurs sites de projection2, est crucial pour le codage des récompenses au sein du cerveau. Son dysfonctionnement peut produire des troubles comme les addictions et est également impliqué dans différentes pathologies neurologiques et psychiatriques, comme la maladie de Parkinson et les troubles schizophréniques.

Restait donc à explorer, chez l'être humain, l'influence de gènes impliqués dans la régulation du taux de dopamine sur l’activation du système de récompense. Mieux connaître cette influence permet de comprendre les différences interindividuelles, observées notamment dans la prévalence de certaines de ces pathologies neuropsychiatriques et dans la vulnérabilité aux drogues. Plus précisément, cette étude a cherché quelle était l’influence de la variation et des interactions de deux gènes (COMT3 et DAT4), responsables du taux de dopamine cérébrale disponible, sur l’activité du système de récompense chez l’homme sain. Pour cela, les chercheurs ont mis au point une expérience utilisant l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) et une tâche comportementale spécifiquement conçue pour activer le système de récompense. Cette tâche réalisée dans l'IRMf consistait à jouer à des machines à sous virtuelles, présentant des probabilités de gains différents.

Les résultats ont montré que, à la fois durant l'anticipation de récompenses et lors de leur réception (gain d’argent), les individus porteurs des allèles de ces gènes, qui ont a priori davantage de dopamine au niveau synaptique, activent davantage les sites de projection des neurones dopaminergiques (cortex préfrontal latéral et striatum ventral) par rapport aux individus porteurs du génotype ayant moins de dopamine synaptique. Ces résultats indiquent que lorsqu’on est porteur des allèles induisant une dégradation moins rapide de dopamine, le système de récompense est d’autant plus activé, à la fois pendant l’anticipation des récompenses et au moment de leur réception (voir figure). Ces données sont importantes car elles montrent directement que des variations génétiques influencent l’activation du système de récompense chez l’homme sain.

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Figure : Effets additifs des génotypes COMT met/met et DAT1 9-répété montrant une activation plus forte du striatum ventral et du noyau caudé pendant l’anticipation d’une récompense. A gauche : Cartes statistiques montrant les activations (réponses BOLD) en IRMf dans le striatum ventral superposées aux coupes IRM anatomiques.  A droite : Corrélation négative entre le nombre d’allèles val ((0_met/met, 1_val/met, or 2_val/val) et DAT1 10-allèle répété (dosage 0_9/9 & 9/10-répété, 1_10/10-répété) et l’activation du striatum ventral. La variation de la transmission dopaminergique associée au polymorphisme génétique met de la COMT et aux allèles 9-répétés du DAT1 influence l’activation du système de récompense.

 

À la frontière entre génétique moléculaire et neurosciences cognitives, ces résultats combinant imagerie cérébrale et séquençage du génome humain permettent de mieux comprendre les relations entre gènes et fonctionnement du cerveau, notamment les bases génétiques des différences interindividuelles de certains comportements (comme la prise de risques) et la vulnérabilité à certaines maladies neuropsychiatriques touchant le système dopaminergique, comme la schizophrénie, la maladie de Parkinson, l'addiction aux drogues et aux jeux d’argent.

 

Définitions :

1 La dopamine est un neurotransmetteur, plus précisément une molécule qui module l’activité des neurones dans le cerveau. Les neurones dopaminergiques utilisent la dopamine comme neurotransmetteur.

2 Structures incluant le striatum ventral, le cortex cingulaire antérieur, et le cortex orbitofrontal

3 La Catechol-O-methyltransferase (COMT) est une enzyme qui joue un rôle critique dans le catabolisme de la dopamine libérée dans le cortex préfrontal. Le gène qui code la synthèse de cette enzyme comporte une substitution de la méthionine (Met) par la valine (Val) au codon 158, nommé polymorphisme val158-met. Ce polymorphisme fonctionnel (val(158)-met) module le taux dopamine disponible au niveau du cortex préfrontal. Les individus de génotype met/met, qui ont une activité enzymatique réduite de la COMT, ont un niveau basal de dopamine supérieur au niveau des synapses préfrontales, comparés aux individus de génotype val/val.

4 Le transporteur de la dopamine (DAT) joue également un rôle critique dans la disponibilité de la dopamine puisqu’il recapture la dopamine dans les terminaisons synaptiques. Le gène qui code le DAT (SLC6A3) comporte aussi un polymorphisme dû à un nombre variable de répétitions des tandems 9 et 10 dans le 15ème exon. Le génotype 10-répété est associé à une expression élevée du gène, conduisant à des taux de dopamine synaptique réduits, alors que l’inverse se produit pour le génotype 9-répété conduisant à un taux de dopamine synaptique disponible plus élevé.

 

En savoir plus

  • Variation in dopamine genes influences responsivity of the human reward system
    J-C Dreher, P. Kohn, B. Kolachana, D.R. Weinberger & K.F. Berman. Proceedings of the National Academy of Sciences USA (2008), December 22, doi:10.1073/pnas.0805517106

 

Contact chercheur

  • Jean-Claude Dreher
    Centre de neuroscience cognitive
    UMR 5229  CNRS/Université Lyon 1
    Université Claude bernard Lyon 1
    67 Boulevard Pinel
    69675 Bron Cedex

 

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