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Contrôle de la migration des macrophages : une nouvelle piste thérapeutique pour les maladies inflammatoires et le cancer ?

La protéine Hck joue un rôle majeur dans la migration tridimensionnelle des macrophages et constitue une cible thérapeutique potentielle pour le traitement des maladies inflammatoires chroniques et des cancers. C’est ce que viennent de montrer des chercheurs de l’Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale de Toulouse dans un article publié sur le site de la revue Blood le 6 novembre 2009.

Lors d’une infection, les cellules phagocytaires (neutrophiles et monocytes/macrophages), quittent la circulation sanguine en traversant la paroi des vaisseaux puis migrent à travers les tissus pour rejoindre le site infectieux où ils détruisent généralement les micro-organismes. Dans ce cas, la migration trans-tissulaire des macrophages est un processus essentiel à la défense de l’organisme contre les agents infectieux. Dans d’autres cas, tels que le cancer et les maladies inflammatoires chroniques, l’infiltration de macrophages dans les tissus est associée à l’aggravation de ces pathologies. Réussir à moduler la migration transtissulaire des macrophages permettrait donc de freiner le développement de ces maladies. Cependant, les mécanismes qui contrôlent la migration des macrophages dans les tissus ne sont, à ce jour, pas connus.

La protéine tyrosine kinase Hck (hematopoietic cell kinase), exprimée spécifiquement dans les phagocytes, est un élément clé de la migration tridimensionnelle des macrophages à la fois in vivo et in vitro. L es chercheurs de l’équipe « Différenciation et activation des phagocytes » dirigée par Isabelle Maridonneau-Parini (Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale, Toulouse) avaient montré que Hck participe à la formation de structures membranaires potentiellement impliquées dans la migration cellulaire appelées « podosomes » (Co ugoule et al. 2005).

Dans une nouvelle étude, la même équipe a étudié le rôle de la protéine Hck dans le processus de migration tridimensionnelle des macrophages.
Dans un modèle murin d’inflammation, l’absence de protéine Hck (souris modèles hck-/- qui n’expriment pas la protéine Hck), entraîne en effet, une diminution du nombre de macrophages recrutés sur le site inflammatoire et une accumulation de ces cellules dans les tissus interstitiels.

Afin d’élucider les mécanismes impliqués, les chercheurs ont étudié les capacités de migration des macrophages provenant des souris hck-/- dans des matrices extracellulaires reconstituées in vitro. La migration est inhibée par rapport à celle des macrophages provenant des souris sauvages.

De plus, l’organisation des podosomes, plus précisément leur structuration en réseau circulaire appelé rosette est altérée dans les macrophages hck-/-, avec pour conséquence, un défaut de dégradation des matrices extracellulaires. Ces résultats indiquent que la protéine Hck en contrôlant l’organisation des podosomes en rosettes, favorise la dégradation de la matrice, nécessaire à la migration tridimensionnelle des macrophages.

Hck est ainsi la première protéine à combiner à la fois une expression restreinte aux phagocytes et un rôle dans leur migration tridimensionnelle in vitro et in vivo. Hck serait donc une cible potentielle pour de nouvelles molécules anti-inflammatoires et anti-tumorales.

Macrophages infiltrant une matrice en 3-dimensions : les macrophages (rose) forment des trous par protéolyse pour pénétrer dans la matrice (vert).© Cougoule et al.

Référence

Activation of the lysosome-associated p61Hck isoform triggers the biogenesis of podosomes.
Cougoule, C. Carréno S, Castandet, J, Labrousse A, Astarie-Dequeker, C, Poincloux, R, Le Cabec V and Maridonneau-Parini I.
Traffic (2005) 6(8):682-94.

En savoir plus

Three-dimensional migration of macrophages requires Hck for podosome organization and extracellular matrix proteolysis
Cougoule C, Le Cabec V, Poincloux R, Al Saati T, Mège JL, Tabouret G, Lowell CA, Laviolette-Malirat N and Maridonneau-Parini I.
Blood (2009), 6 november
doi:10.1182/blood-2009-04-218735