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Parutions

 

Du nouveau dans les mécanismes de réparation des cassures double brin de l’ADN

 

Le complexe protéique MRN, un acteur majeur des réponses cellulaires aux cassures double brin de l’ADN, est également impliqué dans le mécanisme de réparation par ligature d’extrémités d’ADN non homologues (NHEJ pour Non-Homologous End-Joining). C’est ce que viennent de découvrir des chercheurs de l’équipe dirigée par Bernard Lopez (CNRS/CEA, Fontenay-aux-Roses) dans un article publié le 26 juillet 2009 sur le site de la revue Nature Structural & Molecular Biology.

 

Notre patrimoine génétique est constamment menacé par des conditions environnementales agressives, qui endommagent l'ADN (ultraviolets, radiations ionisantes ou produits chimiques). La cassure des deux brins de l'ADN (CDB) est l'une des atteintes les plus graves qu'un chromosome puisse subir. Ce type de cassure provoque en effet la mort de la cellule ou des remaniements génétiques qui peuvent être à l’origine de différentes pathologies. Cependant, certains processus physiologiques qui nécessitent de générer de la diversité génétique, comme la formation des gamètes ou la mise en place du répertoire immunitaire, contrôlent volontairement la création de CDB grâce à l’action d’enzymes cellulaires.

Les cellules possèdent des mécanismes capables de contrôler l'intégrité de l'ADN puis de le réparer le cas échéant. Soit la réparation s'effectue de manière optimale et la cellule reprend son cycle normal de division, soit la CDB n'est pas réparée correctement et cela peut provoquer l'apparition d'anomalies chromosomiques à l’origine de nombreuses maladies, notamment des cancers. Il est donc primordial de préserver un équilibre précis entre le maintien de la stabilité et la diversité du génome et d’éviter ainsi toute instabilité génétique, caractéristique commune de toutes les cellules cancéreuses.

Le complexe MRN qui comprend les protéines MRE11, RAD50 et NBS1 est capable de reconnaître les CDB dans l’ADN puis d’activer la protéine ATM (mutée dans l’ataxie télangiectasie). ATM qui est dotée d’une activité kinase peut alors activer un réseau complexe de réponses cellulaires qui optimisent la réparation de l’ADN. Ce réseau comprend l’arrêt du cycle cellulaire, la réparation de l’ADN et la mort cellulaire programmée lorsque les dommages sont trop importants et irréparables. Ceci permet d’éviter la propagation de cellules porteuses de dommages ou d’aberrations génétiques.

Il existe au moins deux grands types de mécanismes de réparation des CDB, qui reposent chacun sur des phénomènes moléculaires totalement différents : la recombinaison homologue qui utilise une séquence d'ADN identique à la séquence endommagée comme matrice pour la réparation et la ligature d’extrémités d’ADN non homologues (NHEJ pour Non-Homologous End-Joining) qui correspond à une soudure des extrémités d'ADN cassées. Le NHEJ est la voie majeure de réparation des CDB, en particulier dans les cellules qui ne prolifèrent pas. Un défaut en NHEJ conduit à une instabilité génétique accrue, une immunodéficience, une prédisposition tumorale et une sensibilité élevée aux radiations ionisantes. En parallèle du NHEJ dit canonique qui utilise notamment le complexe protéique Ku, une voie NHEJ alternative a été décrite récemment. Cette voie alternative, efficace en l’absence du NHEJ canonique, est un processus de réparation très infidèle qui génère beaucoup de mutations au niveau du site de réparation et aurait un rôle important dans la formation de translocations chromosomiques. La plupart des modèles proposent que cette voie alternative serait initiée par une dégradation d’un brin de l’ADN, au niveau de la CDB, et générerait des régions d’ADN simple brin. Cependant les mécanismes moléculaires qui la contrôlent demeurent obscurs.

Les chercheurs de l’équipe dirigée par Bernard Lopez (UMR217, CNRS/CEA) viennent de montrer que la protéine MRE11, qui fait partie du complexe MRN, agit à la fois sur le NHEJ canonique et sur le NHEJ alternatif de conserve avec RAD50 et CtIP, une nucléase qui interagit avec MRE11. Leurs travaux montrent qu’une partie du NHEJ qui est contrôlé par MRE11 est aussi contrôlé par ATM mais qu’une fraction échappe au contrôle d’ATM. L’activité nucléasique portée par MRE11 permet en effet la génération d’ADN simple brin et l’initiation du NHEJ alternatif, de façon indépendante à l’activité d’ATM.

Cette étude montre que MRE11, outre son rôle d’activation de la protéine ATM, peut initier le NHEJ alternatif grâce à son activité nucléasique. MRE11 joue, par conséquent, un double rôle dans la balance entre le maintien de la stabilité et la diversité du génome et se situe donc au cœur de nombreux processus impliquant la plasticité du génome. Elle apporte des précisions sur les mécanismes qui initient le NHEJ alternatif et permet par conséquent de progresser dans la compréhension des mécanismes responsables de l’instabilité génétique.


figure article B. Lopez

Figure : Détection par immunofluorescence de régions d’ADN simple brin, visualisées par la formation de foyers nucléaires de la protéine RPA (qui se fixe spécifiquement à l’ADN simple brin). Les cellules ont été au préalable transfectées avec un vecteur contrôle (gauche) ou un vecteur qui surexprime la protéine MRE11. © Rass et al.

 

En savoir plus

  • Role of Mre11 in chromosomal nonhomologous end joining in mammalian cells.
    Rass E., Grabarz A., Plo I., Gautier J., Bertrand P., Lopez B.S.
    Nature Structural & Molecular Biology
    Published online 26 July 2009
    doi:10.1038/nsmb.1641

 

Contact chercheur

Radiobiologie moléculaire et cellulaire (UMR217 CNRS/CEA)
CEA Fontenay-aux-Roses
18 route du panorama
92965 Fontenay-aux-roses cedex
01 46 54 88 35

 

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