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Découverte d’une famille d’enzymes impliquées dans la stabilisation des structures du cytosquelette

 

L’équipe « Rôle des polymodifications dans les fonctions des microtubules » animée par Carsten Janke du Centre de Recherche de Biochimie Macromoléculaire à Montpellier vient de découvrir une famille d’enzymes responsables de la modification chimique de certaines protéines indispensables au bon fonctionnement des cils et des flagelles - les structures associées aux mouvements des cellules. Cette découverte fondamentale réalisée chez la souris et la drosophile offre de nouvelles pistes pour l’étude de certaines formes d’infertilités masculines et des maladies qui affectent les cils des cellules notamment des pathologies visuelles, rénales, pulmonaires, et certains cancers. Ces travaux sont publiés le 12 juin dans la revue Cell.

Toutes les cellules des organismes eucaryotes, dont fait partie l’espèce humaine, possèdent un cytosquelette. Ce cytosquelette est une sorte d’armature qui gère (il s’agit d’une structure dynamique) la forme de la cellule, sa nutrition, ses déplacements et permet également l’ancrage entre deux cellules. Situé à l’intérieur de la cellule, le cytosquelette est un réseau de fibres dont l’un de constituants principaux sont les microtubules. Ces microtubules sont des structures dynamiques qui peuvent s’allonger ou se raccourcir selon les besoins de la cellule. Il s’agit de tubes dont la paroi est constituée principalement de protéines appelées tubulines. Les tubulines peuvent subir des modifications post-traductionnelles, c'est-à-dire qu’elles sont soumises à une modification chimique au cours de leur vie dans la cellule. Ces modifications sont réalisées le plus souvent par des enzymes, et entraînent généralement un changement de la fonction des protéines modifiées.

Pour les tubulines, une de ces modifications s’appelle la glycylation. Elle existe sous deux formes : courte et longue, c'est-à-dire qu’elle ajoute sur la tubuline une forme longue ou courte de chaîne de glycine. Cette modification joue un rôle clé dans l’aptitude de la cellule à se mouvoir puisque cette modification se retrouve en très grand nombre dans les cils et les flagelles qui sont les structures associées à la motilité et aux mouvements des cellules.

Jusqu’à présent, on ignorait la nature des protéines responsables de ces modifications essentielles aux fonctions des cils et des flagelles. Le mystère vient aujourd’hui d’être résolu par l’équipe dirigée par Carsten Janke. Les chercheurs ont en effet découvert, chez la souris et la mouche drosophile, une famille d’enzymes responsables des modifications post-traductionnelles de glycylation. Ces enzymes appelés glycines ligases font partie de la famille des TTLL (tubulin tyrosine ligase-like).

Chez la drosophile, le blocage de la fonction de ces enzymes, obtenu par une technique de d éplétion des ARN messagers spécifiques qui diminue le taux d’ARN messagers, provoque l’infertilité des mouches mâles. Une diminution très importante des ARNm des glycines ligases provoque même la mort des animaux.

Des expériences ont également été conduites sur des spermatozoïdes humains chez lesquels on retrouve uniquement la forme courte de glycylation. Cette singularité de l’espèce humaine serait la conséquence d’une modification de la séquence de l’enzyme glycine ligase, qui lui ferait perdre la capacité d’avoir une forme longue de glycylation. Comme les cils et flagelles remplissent parfaitement leurs fonctions chez les humains, les chercheurs proposent que la forme longue de la glycylation ne soit pas indispensable au bon fonctionnement des protéines tubulines humaines. La perte de cette enzyme a probablement été un événement important pour l’évolution humaine.

Ces découvertes fondamentales pourraient avoir de nombreuses répercussions en santé humaine. Ces dernières années, les chercheurs ont en effet découvert que de nombreuses maladies, les ciliopathies, sont causées par des dysfonctionnements des cils. Il s’agit de maladies génétiques humaines à l’origine de syndromes sévères qui pouvent affecter le développement du système nerveux central, les poumons, et les reins comme le syndrome de Bardet-Biedl, le syndrome de Meckel-Gruber, les polykystoses rénales, les néphronophtises, la dyskinésie ciliaire primitive, mais aussi certaines formes de cancers. Ces travaux pourraient également ouvrir la voie à une explication de certaines formes d’infertilités masculines dues à un manque de mobilité des spermatozoïdes.

Section d’un testicule de drosophile stérile dans lequel la fonction des enzymes glycines ligases est bloquée. Queues des spermatozoïdes (en vert), malformation d’une partie d’entre eux qui les rend non fonctionnels (en rouge). © Rogowski K et al.

 

En savoir plus

• Evolutionary Divergence of Enzymatic Mechanisms for Posttranslational Polyglycylation
  Krzysztof Rogowski (1), François Juge (2), Juliette van Dijk (1), Dorota Wloga (3), Jean-Marc Strub (4), Nicolette Levilliers (5), Daniel Thomas (6), Marie-Hélène Bré (5), Alain Van
  Dorsselaer (4), Jacek Gaertig (3) & Carsten Janke (1).
  Cell (2009),  137(6) : 1076-1087

  1) CRBM, CNRS, Université Montpellier 1 et 2, 34293 Montpellier, France.
  2) IGMM, CNRS, Université Montpellier 2, 34293 Montpellier, France.
  3) Department of Cellular Biology, University of Georgia, Athens 30602-2607 GA, USA.
  4) LSMBO, Université Louis Pasteur, CNRS, 67087 Strasbourg, France.
  5) Laboratoire de Biologie Cellulaire 4, CNRS, Université Paris-Sud 11, 91405 Orsay, France.
  6) Interactions Cellulaires et Moléculaires, CNRS, Université de Rennes 1, 35042 Rennes, France.

 

Contact chercheur

• Carsten Janke
  Centre de recherches de biochimie macromoléculaire (CRBM)
  UMR 5237 (CNRS/Universités Montpellier 1 & 2)
  1919 Route de Mende
  34293 Montpellier Cedex 05

 

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