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AICAR, une molécule qui connecte métabolisme et transcription
L’équipe Génétique des Réseaux Métaboliques animée par Bertrand Daignan-Fornier à l’Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires de Bordeaux vient de montrer que, chez la levure, le métabolite intermédiaire AICAR se fixe sur des facteurs de transcription et module leurs interactions in vivo. Ces résultats qui illustrent l’intrication entre métabolome et transcriptome, sont publiés le 15 juin 2009 dans la revue Genes & Development.
Les cellules ajustent en permanence l’expression de leur génome pour maintenir le milieu intracellulaire constant. Cette propriété fondamentale du vivant contribue au maintien de l’homéostasie, qui est la capacité d’un système à conserver son équilibre de fonctionnement en dépit des contraintes extérieures qui lui sont imposées. Cet ajustement permanent de l’expression du génome nécessite que la cellule puisse « évaluer » sa propre composition et relayer cette information jusqu’à la machinerie de transcription.
Le milieu intracellulaire est complexe, il contient notamment de nombreuses petites molécules appelées métabolites et dont l’ensemble constitue le métabolome. Des petites molécules sont prélevées dans le milieu extracellulaire, sont transformées par les enzymes du métabolisme et servent de précurseurs pour la synthèse des macromolécules qui constituent la biomasse. Ainsi, parmi les métabolites se trouvent les nucléotides, synthétisés à partir de sucre, de phosphate et d’acides aminés, et dont la polymérisation conduit à la formation des acides nucléiques (ADN et ARN).
L’équipe animée par Bertrand Daignan-Fornier étudie les mécanismes qui permettent à la cellule d’apprécier la concentration de petites molécules stratégiques et d’utiliser ces signaux pour maintenir l’homéostasie. Les résultats récents de cette équipe montrent que la levure utilise un métabolite intermédiaire de la voie de biosynthèse des nucléotides, appelé AICAR, pour coordonner deux voies métaboliques cruciales : la synthèse des nucléotides et l’utilisation du phosphate. Pour cela, l’AICAR se fixe directement sur le facteur de transcription Pho2p favorisant ainsi son interaction deux à deux avec ses partenaires Bas1p et Pho4p. Ces interactions renforcées entre facteurs de transcription permettent à la cellule d’augmenter l’expression des gènes nécessaires à la biosynthèse des nucléotides puriques (couple Bas1p-Pho2p) et ceux contrôlant l’entrée et le stockage du phosphate (couple Pho2p-Pho4p). L’accumulation d’AICAR dans la cellule active ainsi spécifiquement l’expression d’une cinquantaine de gènes en favorisant le recrutement de Pho2p sur leurs promoteurs. Ces données illustrent comment « l’évaluation » de la concentration d’un métabolite stratégique est utilisé par la cellule pour garantir l’expression concertée de multiples enzymes dont l’activité va elle-même modifier le milieu intracellulaire. Ce travail révèle un mécanisme moléculaire simple par lequel les cellules connectent métabolome et transcriptome.
L’accumulation de l’AICAR et de son précurseur le SAICAR est associée à des maladies génétiques rares conduisant à des retards mentaux, des cas d’épilepsie et des comportements autistiques. La compréhension des rôles physiologique et pathologique de ces petites molécules pourrait permettre de mieux comprendre l’étiologie de ces syndromes.
Figure : Effet de l’accumulation d’AICAR sur l’expression des voies du phosphate et des nucléotides puriques. La biosynthèse de l’AICAR et de son précurseur le SAICAR est schématisée sur le panel de gauche. L’accumulation intracellulaire d’AICAR et de SAICAR dans le mutant ade16 ade17 est mesurée par High Performance Ion Chromatography (panel central). La relation entre l’accumulation intracellulaire d’AICAR et l’expression transcriptionnelle des gènes ADE5,7 et PHO84 (normalisée à l’aide du gène ACT1) est présentée sur le panel de droite. © B. Pinson et al.
En savoir plus
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Metabolic intermediates selectively stimulate transcription factor interaction and modulate phosphate and purine pathways
Benoît Pinson, Sabine Vaur, Isabelle Sagot, Fanny Coulpier, Sophie Lemoine &Bertrand Daignan-Fornier
Genes & Development (2009), June 15, 23 (12)
Contact chercheur
Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires
UMR 5095 (CNRS/Université Bordeaux II)
1, rue Camille Saint-Saëns
33077 Bordeaux Cedex
