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La mélanopsine, un photopigment high tech !

 

Chez l’homme, la mélanopsine est un pigment sensible à la lumière, présent dans des cellules spécialisées de la rétine, qui régule les fonctions non visuelles comme la synchronisation du cycle circadien ou la constriction de la pupille. L’équipe Photoréception et Chronobiologie (Inserm U846, Bron) dirigée par Howard Michael Cooper, directeur de recherche au CNRS, vient de montrer que la mélanopsine présente in vivo des propriétés remarquables qui lui permettent notamment de maintenir une réponse constante face à une exposition lumineuse constante et même de jouer le rôle d’une mémoire photique. Ces travaux publiés le 24 juin 2009 dans la revue PLoS ONE ouvrent des perspectives dans le traitement des troubles des rythmes biologiques ainsi que dans le traitement de certaines formes de cécité.

 

La vision est rendue possible grâce à deux types de cellules réceptrices de lumière de la rétine. Les cônes sont responsables de la vision de jour, alors que les bâtonnets, plus sensibles, permettent la vision nocturne. Connus depuis plus de 150 ans, les cônes et les bâtonnets ont longtemps été considérés comme les seuls photorécepteurs des vertébrés. La découverte chez l’homme, il y a 10 ans, d’un nouveau photopigment(1) « la mélanopsine » a été une surprise au sein de la communauté scientifique. La mélanopsine est localisée dans des cellules ganglionnaires de la couche interne de la rétine et régule des fonctions non visuelles comme par exemple la synchronisation des rythmes biologiques par la lumière, le cycle veille-sommeil, la vigilance et la constriction pupillaire, fonctions distinctes de la perception visuelle des images.

Dès sa découverte, on savait que la structure de la mélanopsine était structuralement plus proche des photopigments des invertébrés que ceux des vertébrés mais ce n’est qu’en 2005, que les mécanismes particuliers de la phototransduction(2) de la mélanopsine ont été mis en évidence. La mélanopsine est un photopigment dit rhabdomérique(3) comme les photopigments des invertébrés alors que ceux des cônes et les bâtonnets sont dits ciliaires(4). Cette dénomination est dépendante de la spécialisation membranaire où réside le photopigment. Pour tous ces types de molécules, la phototransduction est déclenchée par l’absorption d’un photon de lumière qui aboutit à une réponse physiologique (ici le déclenchement d’un potentiel d’action) mais qui, en même temps, désensibilise le photopigment. Cette inactivation résulte de la transformation du chromophore(5), le 11-cis retinal (couramment appelé vitamine A) en all-trans-retinal. Pour rétablir la photosensibilité, le chromophore doit être restauré en 11-cis retinal. Pour les cônes et les bâtonnets, la régénération du chromophore est réalisée dans les cellules de l’épithélium pigmentaire situé au fond de l’oeil. Quand cet épithélium est dégradé, comme par exemple dans certaines pathologies oculaires, cette régénération est impossible et conduit à une cécité irréversible. Contrairement aux photopigments des cônes et des bâtonnets, la mélanopsine est capable de photorégénérer le chromophore en 11-cis retinal par l’absorption d’un deuxième photon, dans une région spectrale différente de celle de la phototransduction. Cette réversibilité, appelée la « bistabilité », permet ainsi à la mélanopsine de basculer entre les deux états de phototransduction et photorégénération. La bistabilité est typique des photopigments rhabdomériques des invertébrés, comme par exemple chez la mouche, l’abeille et le calamar.

On savait que lorsque la mélanopsine est incorporée dans la membrane des cellules cultivées in vitro, ces cellules deviennent photosensibles. Pour comprendre comment cette propriété se traduit en réponses fonctionnelles in vivo, l’équipe Photoréception et Chronobiologie (Inserm U846, Bron) dirigée par Howard M Cooper, directeur de recherche au CNRS, a étudié la constriction pupillaire, une réponse non-visuelle chez l’homme. Dans le cadre du projet européen EUClock, les chercheurs ont exploité une stratégie de stimulation lumineuse et des modèles mathématiques classiquement utilisés pour analyser les photopigments rhabdomériques de la mouche. Le réflexe pupillaire comporte plusieurs composantes temporelles : une constriction forte et rapide (<500 ms) de la pupille à l’allumage de la lumière, suivie par une redilatation dans les secondes suivantes. Les cônes, les bâtonnets et la mélanopsine contribuent à cette réponse selon des proportions différentes au cours de ces stades précoces de la constriction pupillaire. Ludovic Mure, doctorant au laboratoire, a remarqué que lors d’une stimulation lumineuse prolongée (> 5 min) le diamètre pupillaire évolue vers un état de constriction stable dit de « photoéquilibre ». L’analyse spectrale de ce photoéquilibre a permis aux chercheurs de montrer que celui-ci est uniquement contrôlé par la mélanopsine. En effet, une illumination constante « épuise » le chromophore des cônes et des bâtonnets, alors que grâce à sa bistabilité, la mélanopsine utilise cette pluie de photons pour se régénérer en continu. Comme pour les photopigments de la mouche, cette aptitude permet de maintenir une réponse constante face à une exposition lumineuse constante. Elle permet à la mélanopsine de détecter le niveau d’intensité lumineuse, comme le ferait un compteur de photons.

Le décodage de l’intensité lumineuse n’est pas très utile pour la vision corticale et la perception d’images qui reposent sur la détection des contrastes, tâche pour laquelle les cônes et les bâtonnets sont parfaitement adaptés. Par contre, l’information photique de l’intensité lumineuse environnementale est essentielle pour la synchronisation du système circadien et du cycle veille sommeil à l’alternance jour-nuit. Les chercheurs ont même démontré que la mélanopsine joue le rôle d’une mémoire photique, c’est à dire qu’elle est capable de conserver « l’empreinte » d’une exposition lumineuse précédente.

Les applications de ces travaux sont nombreuses, en particulier dans le domaine de la photothérapie et des traitements des troubles des rythmes circadiens du sommeil et de la dépression saisonnière par la lumière. Une application clinique inattendue permettant de restaurer la vision chez les aveugles pourrait être envisagée en exploitant la capacité bistable de la mélanopsine qui fonctionne en l’absence de l’épithélium pigmentaire. Chez la souris aveugle, la transfection virale de la mélanopsine confère d’ailleurs une sensibilité à la lumière aux cellules ganglionnaires restantes dans la rétine et permet à la souris de détecter la présence d’une lumière (Lin et al., 2008). D’où l’idée d’introduire la mélanopsine dans les cellules ganglionnaires de la rétine chez les patients atteints de rétinite pigmentaire, une maladie qui provoque la dégénérescence de l’épithélium pigmentaire et prive les cônes et les bâtonnets de leur chromophore…

Les cellules ganglionnaires de la couche interne de la rétine qui expriment la mélanopsine projettent vers le noyau suprachiasmatique (SCN) (site de l’horloge circadienne interne) et d’autres structures cérébrales non visuelles (OPN, noyau olivaire prétectal ; IGL, feuillet intergéniculé ; LGv, noyau géniculé latéral-ventral )

 

Définitions

• (1) Un photopigment est un pigment présent dans la rétine qui réceptionne les photons. Il est constitué par l'association d'une protéine, l'opsine, et d'un chromophore, le 11-cis retinal. Chez l'homme, il existe quatre pigments différents définis par quatre protéines différentes associées au même chromophore. Ainsi, c'est la protéine qui détermine les caractéristiques physiques de la lumière perçue. La rhodopsine est spécifiquement portée par les bâtonnets. Les cônes possèdent des pigments sensibles à des longueurs d'onde différentes et permettent ainsi la vision des couleurs. Chaque cône n'exprime qu'un seul des trois pigments. On connaît un pigment sensible au bleu, au rouge et au vert.
  Quand un photon arrive au niveau des photorécepteurs, il interagit avec le pigment, et entraîne un changement de conformation du 11-cis rétinal transformé en tout-trans rétinal

 

• (2) La phototransduction est la transformation de l’énergie lumineuse en influx nerveux

 

• (3) Un photorécepteur rhabdomérique est une cellule photoréceptrice dont les photopigments sont localisés au niveau d’un ensemble de microvillosités membranaires, le rhabdomère. Ce type de photorécepteur est retrouvé chez les invertébrés (annélides, mollusques et arthropodes).

 

• (4) Un photorécepteur ciliaire est une cellule photoréceptrice qui présente le plus souvent un cil fonctionnel. Les photopigments sont situés dans la membrane du cil ou celle d’organites cytoplasmiques comme le reticulum endoplasmique.

 

• (5) Un chromophore désigne une molécule colorée, plus précisément le groupement d'atomes au sein de cette molécule qui est responsable de sa couleur. Cette propriété résulte d'une capacité à absorber l'énergie de photons dans une gamme du spectre visible tandis que les autres longueurs d'onde sont transmises ou diffusées. Dans les organismes vivants, les chromophores peuvent servir à la détection de la lumière (photorécepteur) ou à l'absorption de l'énergie lumineuse (photosynthèse).

 

Références

• Restoration of visual function in retinal degeneration mice by ectopic expression of melanopsin
  Lin B., Koizumi A., Tanaka N., Panda S. &  Masland R.H.
  Proc Natl Acad Sci U S A. (2008), 105(41):16009-16014
  

 

En savoir plus

• Melanopsin bistability: a fly's eye technology in the human retina.
  Mure LS, Cornut PL, Rieux C, Drouyer E, Denis P, Gronfier C, Cooper HM.
  PLoS One (2009) 24 june, 4(6):e5991.

 

Contact chercheur

Dr Howard M Cooper
INSERM 846 – Stem Cell and Brain Research Institute
Head - Department of Chronobiology
18 Avenue du Doyen Lépine
69500 Bron FRANCE

 

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