CNRS : Centre National de la Recherche Scientifique
Liens utiles CNRSLe CNRSAnnuairesMots-Clefs du CNRSAutres sites
Accueil Sciences du vivant - Centre National de la recherche scientifiqueAccueil Sciences du vivant - Centre National de la recherche scientifique
  Accueil > La recherche en sciences du vivant > Parutions >Une avancée majeure dans...

sur ce site :

Parutions

 

Une avancée majeure dans la compréhension de la biologie des adénovirus

Des chercheurs de l’Institut de génétique moléculaire de Montpellier et de l’Institut de virologie moléculaire et structurale de Grenoble viennent de décrire les bases moléculaires et structurales des interactions entre adénovirus et globules rouges. Ces travaux qui ouvrent de nouvelles voies dans la compréhension de la biologie des virus et dans la mise au point de vecteurs thérapeutiques ont été publiés le 2 Janvier 2009 sur le site de la revue PLoS Pathogens.

La famille des adénovirus regroupe une centaine de sérotypes capables d’infecter tous les vertébrés. Ces virus sont très étudiés dans le but d’une application possible chez l’homme en thérapie génique.

Chez l’homme, environ cinquante sérotypes ont été répertoriés et classés en six sous-groupes notés de A à F, selon des critères génétiques, structuraux ou biochimiques, en particulier leur propriété d’hémagglutination*1. Les adénovirus sont responsables de maladies assez bénignes. Chez les sujets immunodéprimés et les nouveaux-nés, ces mêmes souches relativement inoffensives, peuvent entraîner des décès. Ces virus, quel que soit leur hôte, infectent essentiellement les muqueuses respiratoires, gastro-intestinales ou oculaires. Chez l’homme, ils sont la cause d’infections respiratoires de type rhino-pharyngites, de gastroentérites ou d’infections oculaires (conjonctivites bénignes).

Les adénovirus sont des virus non-enveloppés à ADN double brin. Les particules virales présentent une symétrie icosaédrique composée de vingt facettes triangulaires. Leur capside*2 arbore à chacun de ces sommets une structure filiforme (fibre) de longueur variable selon les sérotypes. La première étape de l’infection virale consiste en la reconnaissance d’une cellule par le virus qui se traduit, dans la majorité des cas, par une liaison entre la tête de la fibre et un récepteur dit primaire à la surface de la cellule.

La nature du récepteur primaire varie selon le sous-groupe auquel appartient le virus. Par exemple, des sérotypes appartenant à 5 des 6 sous-groupes (A, C, D, E, F) peuvent se lier à la protéine CAR (coxsackievirus and adenovirus receptor). CAR est une protéine d’adhésion transmembranaire, exprimée à la surface de la plupart des types cellulaires. Plusieurs sérotypes d’adénovirus appartenant au sous-groupe D utilisent plutôt l’acide sialique que CAR comme récepteur  primaire (par ex. HAd37). Les adénovirus du sous-groupe B utilisent CD46, une glycoprotéine transmembranaire exprimée dans de nombreux types cellulaires.

Bien que la propriété d’hémagglutination des adénovirus soit connue depuis une cinquantaine d’années et utilisée en routine dans des tests de diagnostic, les bases moléculaires et structurales de ces interactions restaient à ce jour inconnues. L’équipe d’Eric Kremer à l’Institut de génétique moléculaire de Montpellier et de Stephen Cusack à Institut de virologie moléculaire et structurale de Grenoble viennent de démontrer le mécanisme d’interaction entre érythrocytes et adénovirus.

Ces chercheurs ont en effet caractérisé l’interaction des érythrocytes avec deux sérotypes humains HAd5 (groupe C) et HAd37 (groupe D) et le sérotype 2 canin (CAV-2). Grâce à des analyses de biologie moléculaires et structurales, ils ont démontré que le principal domaine d’interaction pour HAd37 est l’acide sialique. Quant à HAd5 et CAV-2, de façon tout à fait inattendue, le principal domaine d’interaction est la protéine CAR. L’expression de CAR à la surface des érythrocytes humains n’avait jamais été décrite. Ces chercheurs ont également montré que comme l’homme et à la différence de la souris ou du singe, le rat exprime CAR à la surface de ses érythrocytes. En utilisant des souris transgéniques, qui expriment CAR à la surface de leurs érythrocytes, ils ont également montré le rôle important de CAR dans un contexte in vivo. En effet, après administration en intraveineuse les adénovirus se lient à CAR (comme HAd5, utilisé en thérapie génique) et sont « séquestrés » par les érythrocytes ce qui accroît leurs demi-vies dans le sang et modifie leurs biodistributions dans l’organisme. Il est en effet important de noter qu’aujourd’hui, l’étude de la biologie des adénovirus et la mise au point de vecteurs pour la thérapie génique utilisent principalement des modèles animaux n’exprimant pas CAR sur leurs érythrocytes (par ex. la souris et le singe). Cette étude suggère donc que le rat serait un meilleur modèle animal, dans certain cas, puisque comme l’homme, il exprime CAR à la surface de ses érythrocytes*3.

Ces résultats permettent donc de résoudre une vieille énigme sur les propriétés hémagglutinantes des adénovirus, de livrer de nouveaux éléments sur la biologie des adénovirus in vivo et d’ouvrir de nouvelles voies de recherche pour la mise au point de vecteurs thérapeutiques efficaces.

photo1 article cusack

Figure : Erythrocytes humains complexés par les adénovirus©D. Henaff & C. Cazavielle

Cette méthodologie, brevetée par le CNRS, présente un grand potentiel en recherche fondamentale (étude de partenaires naturels des PMs), mais aussi en pharmacologie (criblage de molécules actives) ou pour le diagnostic (recherche d'anticorps circulants dirigés contre des PMs d'organismes pathogènes). Son exploitation pour la recherche fondamentale et appliquée est l'un des objectifs principaux d'un réseau européen en cours de constitution, qui regroupe une quinzaine de laboratoires aussi bien publics que privés.

 

*1 Hémagglutination : Groupement en amas translucide des globules rouges provoqué par des substances (dit agglutinines) reconnaissant un élément porté par ces globules rouges. Cette méthode est couramment utilisée pour détecter les antigènes et les anticorps. Ici, la réaction ne fait pas intervenir de mécanisme immunologique mais la capacité qu’ont certaines substances comme des protéines virales à se fixer sur des récepteurs de surface.
*2 Capside : Coque formée de protéines qui enveloppe le génome viral.
*3 Erythrocyte : Synonyme d’hématie ou de globule rouge.

 

En savoir plus

 

Contacts chercheurs

Institut de génétique moléculaire de Montpellier
UMR 5535 (CNRS/Universités Montpellier 1 & 2)
1919 Route de Mende
34293 Montpellier Cedex 5

Web de l'équipe

 

Head of Grenoble Outstation of EMBL
EMBL c/o ILL, Polygone Scientifique,
6 Rue Jules Horowitz,
38042 Grenoble, France

Web de l’équipe

Accueil du Sitecontactimprimer Plan du sitecredits