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Un nouveau mécanisme de défense contre la tuberculose
Une étude menée par des chercheurs de l'Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale à Toulouse et de l'Institut Pasteur, en collaboration avec des équipes du Scripps Research Institute, du Max Planck Institute et de l'Imperial College, révèle comment DC-SIGN, un récepteur majeur du bacille de la tuberculose exprimé à la surface des cellules du système immunitaire, contribue à protéger contre la maladie durant les étapes précoces de l'infection. Ce travail, publié le 22 septembre 2009 dans The Journal of Experimental Medicine, permet de mieux comprendre les mécanismes de l'immunité anti-tuberculeuse et devrait ouvrir des pistes nouvelles pour développer des stratégies de traitement de la maladie.
La tuberculose, une des causes infectieuses majeures de mortalité chez les jeunes et les adultes, tue chaque année plus de 1,5 millions de personnes dans le monde. Pourtant, bien que près de 2 milliards de personnes soient infectées par la bactérie, seuls 10 % d'entre elles développent la maladie. Les raisons des différences de sensibilité des individus à cette infection sont variées, incluant l'âge, le sexe, la qualité du régime alimentaire, la présence d'autres infections, la virulence de la souche de Mycobacterium, ainsi que des facteurs de susceptibilité génétique. Une meilleure connaissance des mécanismes permettant au système immunitaire de contrôler l'infection chez la plupart des individus devrait aider à comprendre pourquoi les individus susceptibles développent la maladie.
DC-SIGN est un récepteur privilégié de Mycobacterium tuberculosis, le bacille de la tuberculose, exprimé à la surface des cellules immunitaires, les cellules dendritiques et les macrophages alvéolaires dans les poumons des patients tuberculeux. Dans le présent travail, les chercheurs ont souhaité comprendre le rôle de ce récepteur dans l'immunité contre le bacille. Pour cela, ils ont identifié un homologue fonctionnel du récepteur humain DC-SIGN chez la souris : la molécule SIGNR3. Comme DC-SIGN chez l'homme, SIGNR3 est exprimé par les cellules phagocytaires pulmonaires de souris infectées par M. tuberculosis et permet à ces cellules de reconnaître le bacille, en particulier par le biais de molécules sucrées exprimées à la surface des bactéries. Les chercheurs ont ensuite montré que des souris déficientes pour le gène codant SIGNR3 sont plus sensibles à M. tuberculosis durant les premières phases de l'infection, et produisent moins de molécules de défense, des cytokines comme le TNF1, que des souris sauvages.
Des analyses in vitro ont permis d'établir que la liaison du bacille à SIGNR3 entraîne la production de ces cytokines de défense, selon un mécanisme qui présente de grandes similarités avec ceux employés par d'autres récepteurs de la famille de DC-SIGN, comme la dectine2, pour reconnaître d'autres pathogènes, comme des champignons. En particulier SIGNR3, comme la dectine, utilise l'enzyme Syk3 pour transmettre un signal intracellulaire et induire la production de cytokines, et les deux récepteurs peuvent collaborer avec d'autres récepteurs immunitaires, comme ceux de la famille Toll4.
Depuis quelques années, le rôle clé de DC-SIGN dans la pathogenèse de plusieurs maladies infectieuses (leishmaniose, tuberculose, sida, ebola, cytomégalovirus, hépatite C, dengue…) a été mis en évidence. L'ensemble des données présentées ici souligne encore le rôle essentiel que joue DC-SIGN dans le contrôle de la tuberculose, et suggère que la voie empruntée par plusieurs récepteurs de la famille de DC-SIGN et dépendant de Syk pourrait être une voie ancienne du système immunitaire développée au cours de l'évolution pour résister contre les infections microbiennes. Mieux comprendre ces mécanismes devrait permettre à terme d'aider à l'amélioration des traitements contre ces pathogènes.
Définitions
1 : Le TNF (tumor necrosis factor) est une cytokine inflammatoire indispensable à la défense immunitaire contre M. tuberculosis et d'autres pathogènes. En particulier des souris déficientes pour le TNF présentent une hypersensibilité à M. tuberculosis et des traitements anti-TNF chez l'homme, par exemple dans le cadre du traitement de certaines maladies inflammatoires comme l'arthrite rhumatoïde, peuvent entraîner des réactivations tuberculeuses.
2 : DC-SIGN et la dectine appartiennent à la famille des lectines de type C, récepteurs capables de reconnaître des motifs sucrés à l'aide du calcium.
3 : Syk appartient à la famille des tyrosine-kinases, enzymes capables de transférer un groupement phosphate à l'acide aminé tyrosine pour transmettre des signaux intracellulaires.
4 : Les récepteurs de type Toll constituent un des plus anciens groupes de récepteurs immunitaires permettant aux cellules de reconnaître les pathogènes et d'adapter leur réponse pour les combattre.
En savoir plus
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A murine DC-SIGN homolog contributes to early host defense against Mycobacterium tuberculosis
A. Tanne, B. Ma, F. Boudou, L. Tailleux, H. Botella, E. Badell, F. Levillain, M. E. Taylor, K. Drickamer, J. Nigou, K. M Dobos, G. Puzo, D. Vestweber, M. K Wild, M. Marcinko, P. Sobieszczuk , L. Stewart, D. Lebus, B. Gicquel & O. Neyrolles.
The Journal of Experimental Medicine (2009), 25 september
Contact chercheur
Institut de pharmacologie et de biologie structurale
UMR5089, CNRS/Université Paul Sabatier
205 Route de Narbonne
31077 Toulouse Cedex 4
