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Parutions

 

Vers la conception de molécules bio-inspirées d’intérêt thérapeutique

 

Des chercheurs du CEA et du CNRS viennent de publier des résultats novateurs dans le domaine de la biosynthèse des cyclodipeptides complexes, molécules naturelles extrêmement répandues chez les microorganismes et dotées de puissantes activités biologiques et pharmacologiques. Les chercheurs ont découvert une nouvelle famille d’enzymes responsables de la première étape de leur biosynthèse. Ces enzymes ont la particularité de former les liaisons peptidiques des cyclodipeptides en utilisant des acides aminés chargés sur des ARN de transfert. Ils ont également montré que ces enzymes aux activités inédites travaillent de concert avec d’autres enzymes pour modifier les cyclodipeptides et ainsi leur conférer des activités biologiques nouvelles. Ces travaux ouvrent des perspectives prometteuses dans la conception de molécules complexes, notamment à visée thérapeutique.

L’ingéniosité de la nature reste inégalée pour produire des molécules d’intérêt pharmacologique. Ainsi les cyclodipeptides complexes qui sont produits par de nombreux microorganismes possèdent de multiples activités biologiques et pharmacologiques : antibactérienne, antifongique, antitumorale ou immunosuppressive. Comme il est difficile et complexe de reproduire ces molécules par synthèse chimique, la compréhension des mécanismes qui régissent leur synthèse biologique représente un enjeu scientifique et économique considérable.

Des chercheurs de l’Institut de Biologie et de Technologies de Saclay (CEA) et de l’Institut de Génétique et Microbiologie (Université Paris-Sud 11/CNRS) ont découvert une nouvelle famille d’enzymes responsables de la première étape de la biosynthèse des cyclodipeptides complexes. Baptisées synthases de cyclodipeptides (CDPS), ces petites enzymes sont capables de joindre deux acides aminés via la formation de deux liaisons peptidiques. Elles génèrent ainsi une grande diversité de cyclodipeptides. La particularité de ces enzymes est d’utiliser comme substrats des acides aminés chargés sur les ARN de transfert (ARNt). Ces résultats originaux laissent entrevoir pour une enzyme un mécanisme catalytique de formation de liaison peptidique s'apparentant à celui du ribosome, qui utilise ces mêmes ARNt chargés pour synthétiser les protéines. Ces travaux mettent également en avant l’association, au niveau génétique, des CDPS avec d’autres enzymes dont le rôle est d’introduire des modifications sur des cyclodipeptides. Ces résultats, qui permettent d’établir l’existence d’enzymes originales douées d’une activité de biosynthèse de liaisons peptidiques et d’attribuer un nouveau rôle à l’ARNt chargé, ont été publiés le 3 mai 2009 dans la revue Nature Chemical Biology.

Par ailleurs, les chercheurs étudient également les enzymes de modification associées aux CDPS. Ces travaux sont particulièrement intéressants dans le cas de la bactérie Mycobacterium tuberculosis, l’agent pathogène responsable de la tuberculose. La CDPS de M. tuberculosis synthétise un cyclodipeptide appelé cyclo(tyrosine-tyrosine). Dans un second article publié dans PNAS le 22 avril 2009 , les chercheurs ont montré que le cyclo(tyrosine-tyrosine) est pris en charge par une enzyme de modification, le cytochrome P450 CYP121. Il a été récemment montré par l’équipe d’Andrew Munro (McLean et al. (2008), J. Biol. Chem. 283, 33406) que ce cytochrome est une enzyme essentielle pour la viabilité de M. tuberculosis : il constitue donc une nouvelle cible thérapeutique. La connaissance de son substrat naturel et de son activité enzymatique, grâce à ces travaux ouvre donc la voie à la conception d’inhibiteurs de cette enzyme qui pourraient constituer une nouvelle classe d’agents antituberculeux.

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Figure : Ce schéma représente la voie métabolique associant une CDPS (en vert) et l’enzyme de modification CYP121 (en orange) chez Mycobacterium tuberculosis. La CDPS utilise des ARN de transfert (en noir et bleu) chargés avec des résidus tyrosyles (fragments en vert au bout des ARNt) pour former le cyclodipeptide cyclo(tyrosine-tyrosine) (en vert au centre). Le cyclo(tyrosine-tyrosine) est alors utilisé comme substrat par CYP121 qui catalyse la formation d’une nouvelle entité chimique (en orange à droite) via un pontage carbone-carbone intramoléculaire.

 

En conclusion, ces travaux illustrent comment l’étude de la biosynthèse de molécules naturelles peut conduire à la mise en évidence d’activités enzymatiques nouvelles et originales et à la découverte de l’implication des ARNt dans de nouveaux mécanismes de biosynthèse. L’ensemble de ces résultats ouvre la voie à la production par ingénierie de composés de grande diversité moléculaire, mais aussi à la conception de molécules d’intérêt thérapeutique.

L’ensemble de ces travaux a été financé par le CEA, le CNRS et l’université Paris-Sud 11. Les travaux publiés dans Nature Chemical Biology ont également été financés en partie par Kyowa Hakko Bio Co. Ltd.

 

En savoir plus

  • Cyclodipeptide synthases are a family of tRNA-dependent peptide bond-forming enzymes.
    Gondry M., Sauguet L., Belin P., Thai R., Amouroux R., Tellier C., Tuphile K., Jacquet M., Braud S., Courçon M., Masson C., Dubois S., Lautru S., Lecoq A., Hashimoto S.-I., Genet R. & Pernodet J.-L.
    Nature Chemical Biology, May 3, 2009
    doi :10.1038/nchembio.175

     

  • Identification and structural basis of the reaction catalyzed by CYP121, an essential cytochrome P450 in Mycobacterium tuberculosis.
    Belin P., Le Du M.-H., Fielding A., Lequin O, Jacquet M., Charbonnier J.-B., Lecoq A., Thai R., Courçon M., Masson C., Genet R., Pernodet J.-L. & Gondry M.
    Proc. Natl. Acad. Sci. USA, April 22, 2009
    doi : 10.1073/pnas.0812191106


 

Contacts chercheurs

Institut de Biologie et Technologies de Saclay
Service d’Ingénierie Moléculaire des Protéines,
CEA Saclay, 91191 Gif-sur-Yvette

Institut de Génétique et Microbiologie
UMR8621
CNRS/Université Paris-Sud 11
91405 Orsay

 

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