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Parutions

 

Un nouvel acteur dans le maintien de l’intégrité du génome

 

Les processus de réparation et de recombinaison de l’ADN nécessaires au maintien de l’intégrité du génome font appel à des enzymes spécialisées appelées endonucléases spécifiques de structure. Dans un article paru le 10 Juillet 2009 dans la revue Cell, l’équipe animée par Pierre-Henri Gaillard au sein de l’unité Instabilité du Génome et Cancérogenèse (IGC), dirigée par Robert Fuchs à Marseille, décrit l’identification d’une protéine qui coordonne l’action de plusieurs de ces enzymes. Ces résultats offrent de nouvelles perspectives vers la compréhension des bases moléculaires de la protection du génome et des pathologies humaines associées à une instabilité chromosomique.

 

Dans toute cellule vivante, l'intégrité du génome est maintenue grâce à des mécanismes de réparation et de recombinaison de l’ADN qui limitent la génération de mutations ainsi que leur transmission au cours des divisions cellulaires. L’incapacité à faire face correctement aux dommages de l’ADN conduit en effet à une instabilité du matériel génétique qui peut mener les cellules sur le chemin de la transformation tumorale.

Les processus de réparation et de recombinaison homologue de l’ADN font appel à des enzymes spécialisées appelées « endonucléases spécifiques de structure » qui agissent comme de véritables ciseaux moléculaires et coupent l’ADN de manière précise au niveau de structures particulières. Or, toute réaction qui implique une coupure de l’ADN constitue une source potentielle de remaniements chromosomiques. Les endonucléases spécifiques de structure constituent donc des « lames à double tranchant » dont l’action doit être finement contrôlée par la cellule. A ce jour et malgré leur importance fondamentale, ces mécanismes de contrôle demeurent mal compris.

Les récents travaux de l’équipe animée par Pierre-Henri Gaillard au sein de l’unité IGC (CNRS UPR3081) dans l’Institut de Microbiologie de la Méditerranée (IMM) à Marseille, apportent un nouvel éclairage sur ces mécanismes. Les chercheurs viennent en effet d’identifier et de caractériser une protéine humaine, appelée SLX4, qui fonctionne comme une plateforme de recrutement et de contrôle d’au moins trois endonucléases spécifiques de structure humaines: SLX1, XPF-ERCC1 et MUS81-EME1.

En s’associant à la nucléase SLX1, SLX4 stimule la capacité de celle-ci à couper des structures d’ADN particulières, appelées jonctions de Holliday, formées lors de la réparation par recombinaison homologue des cassures double brin d’ADN. Ces structures, qui lient deux chromosomes entre eux, doivent être impérativement éliminées avant la division cellulaire afin d’éviter un défaut de ségrégation des chromosomes et leur répartition inégale entre les cellules filles. Les endonucléases qui sont capables de résoudre les jonctions de Holliday, sont appelées résolvases, et ont été bien caractérisées à la fois chez les procaryotes et les bactériophages. En revanche, la nature des résolvases eucaryotes est restée énigmatique malgré d’importants efforts de recherche au cours de ces vingt dernières années. Ces travaux constituent donc une avancée majeure dans la connaissance des modes de résolution des jonctions de Holliday chez les eucaryotes. Par ailleurs, l’importance fonctionnelle du complexe SLX4-SLX1 est soulignée par l’apparition d’une instabilité génomique spontanée dans des cellules qui ne produisent plus SLX4 ou SLX1.

Les chercheurs ont également mis en évidence une fonction centrale de SLX4 dans la réparation des pontages interbrins d’ADN induits par certains agents anti-tumoraux comme le cisplatine. Ces liens anormaux entre les deux brins d’une molécule d’ADN bloquent la duplication des chromosomes. L’association de SLX4 avec les endonucléases XPF-ERCC1 et MUS81-EME1, toutes deux essentielles à la réparation des pontages interbrins, suggère que SLX4 aurait un rôle de coordination de ces deux endonucléases.

Ces travaux ouvrent la voie à de nouvelles perspectives de recherche visant à approfondir notre compréhension des bases moléculaires de la protection du génome et par là même celles des pathologies humaines associées à une instabilité chromosomique.

figure article gaillard

Représentation figurative de SLX4 au coeur du contrôle des trois endonucléases spécifiques de structure SLX1, XPF-ERCC1 et MUS81-EME1 ©P.H. Gaillard

 

En savoir plus

  • Human SLX4 Is a Holliday Junction Resolvase Subunit that Binds Multiple DNA Repair/Recombination Endonucleases.
    S. Fekairi*, S. Scaglione*, C. Chahwan, E. R. Taylor, A. Tissier, S. Coulon, M.-Q. Dong, C. Ruse, J.R.Yates III, P. Russell, R. P. Fuchs, C. H. McGowan & P.-H. Gaillard
    Cell (2009), 138 : 78-89 (*contribution égale)

 

Contact chercheur

Pierre-Henri Gaillard
Instabilité du génome et cancérogénèse
CNRS UPR3081
31 Chemin Joseph Aiguier
13402 Marseille Cedex 20

 

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