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Parutions

 

Un marqueur du cancer du sein impliqué dans l’instabilité génétique des cellules tumorales

 

Un marqueur pronostic aggravant du cancer du sein, associé au maintien de la stabilité du génome et indépendant de ceux déjà connus, semble avoir été découvert. Ce travail de recherche, piloté par une équipe de l’Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (UMR5089 CNRS, Toulouse), est le fruit d’une collaboration scientifique réussie entre des équipes toulousaines, écossaises et américaines. Il a été publié le 12 juillet 2010 dans la revue PNAS.

 

Le cancer du sein, sans être le plus mortel, est cependant le cancer le plus diagnostiqué chez les femmes à travers le monde. En France, il est associé à 45 000 nouveaux cas et 10 000 décès sont à déplorer chaque année. Actuellement, l’incertitude quant au pronostic et au traitement de la maladie est grande dans de très nombreux cas. En effet, de l’avis général, il ressort que les cliniciens sénologues manquent cruellement d’un arsenal suffisant de biomarqueurs, qui leur permettrait de prédire, après son diagnostic, le degré de gravité de la maladie et d’orienter ainsi la nature du traitement et le suivi des patientes.

En collaboration étroite avec Henri Roché de l’Institut Claudius-Régaud, l’Université de Dundee en Ecosse et le MD Anderson Cancer Center au Texas, l’équipe dirigée par Christophe Cazaux et Jean-Sébastien Hoffmann à l’Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPBS) s’est penchée sur les gènes impliqués dans la synthèse de l’ADN. Ces derniers sont en effet susceptibles d’être des marqueurs potentiels pour le pronostic du cancer du sein. Les chercheurs ont donc analysé, dans les tumeurs issues de cohortes de patientes atteintes, l’expression des 13 ADN polymérases humaines et de 48 autres gènes responsables de la réplication et/ou de la réparation du génome, qui est en permanence soumis à des stress aussi bien endogènes qu’exogènes. Cette expression a ensuite été comparée à celle mesurée dans des tissus sains : il apparaît probable que la surexpression de l’ADN polymérase Polθ soit associée à un très mauvais pronostic vital de la maladie.

Les effets moléculaires et cellulaires de l’expression de Polθ ont ensuite été étudiés in cellulo, grâce à la conception de modèles cellulaires, exprimant de façon contrôlée cette enzyme. La méthode du peignage moléculaire de l’ADN a permis d’aligner côte à côte les chromosomes et a ainsi facilité leur observation après marquage. Les chercheurs se sont aperçu que l’expression du marqueur Polθ perturbe la vitesse de réplication de l’ADN lors de la division cellulaire, ce qui provoque des ruptures de la double hélice et favorise des réarrangements génomiques ainsi qu’un chaos génétique, force motrice des cellules cancéreuses.

Ainsi, Polθ apparaît comme un potentiel marqueur d’instabilité génétique et de pronostic du cancer du sein. Associé à d’autres témoins, il devrait permettre de discriminer les patientes qui courent un risque élevé de celles qui ne nécessitent pas de traitements lourds, tels que l’ablation du sein, la chimio ou radiothérapie intensive… Ce travail ouvre donc des perspectives quant à l’orientation de la stratégie thérapeutique et au suivi des patientes.

 

 

 

Figure : Fibres d’ADN observées grâce à la technique de peignage moléculaire. © IPBS / C. Cazaux & J.S. Hoffmann


 

 

En savoir plus

  • DNA polymerase θ up-regulation is associated with poor survival in breast cancer, perturbs DNA replication and promotes genetic instability
    F Lemée, V Bergoglio, A Fernandez-Vidal, A Machado-Silva, M-J Pillaire, A Bieth, C Gentil, L Baker, A-L Martin, C Leduc, E Lam, E Magdeleine, T Filleron, N Oumouhou, B Kaina, M Seki, F Grimal, M Lacroix-Triki, A Thompson, H Roche, J-C Bourdon, R D. Wood, J-S Hoffmann, C Cazaux
    PNAS, published online July 12, 2010, doi:10.1073/pnas.0910759107

 

Contact chercheur

  • Christophe Cazaux
    Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale (IPMS)
    UMR5089 CNRS/Université Toulouse 3
    205 rue de Narbonne
    31077 Toulouse cedex 4

 

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