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Parutions

 

Le virus du Sida détourne le système de régulation de la transcription à son profit

 

La protéine Tat du VIH-1 se lie spécifiquement au petit ARN non-codant (snARN) 7SK pour libérer le facteur positif d’élongation de la transcription P-TEFb. Ce mécanisme par lequel Tat détourne l’activité régulatrice du snARN 7SK permettrait d’améliorer la transcription et la réplication du virus dans la cellule hôte. C’est ce que viennent de démontrer des chercheurs du Laboratoire de Biologie Moléculaire Eucaryote (CNRS/Université Toulouse 3) dans un article publié le 14 octobre 2010 dans la revue PLoS Pathogens.

 

Le Virus de l’Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1), responsable de la pandémie de Sida actuelle, est un rétrovirus, c’est-à-dire un virus à ARN. Afin de permettre son expression et sa réplication, il doit intégrer sa propre information génétique au génome de la cellule infectée. L’ARN viral est d’abord rétro-transcrit en ADN viral par une enzyme virale, la transcriptase inverse. Puis l’ADN viral s’intègre au génome de la cellule avant d’être transcrit en ARN messager viral qui conduira ensuite à la synthèse de protéines virales.

Au sein des cellules humaines, la synthèse des ARN messagers (transcription) par l’ARN Polymérase II est délicatement régulée, notamment au cours de la phase d’élongation. Le facteur positif d’élongation de la transcription P-TEFb intervient au cours de cette étape et son activité est indispensable pour l’expression de la majorité des gènes codant pour des protéines. L’expression des gènes du VIH-1 intégrés dans le génome de la cellule infectée est, elle aussi, largement dépendante de l’action du facteur P-TEFb. En effet, le VIH-1 possède une protéine, la protéine Tat, qui lui permet de recruter de manière efficace le facteur P-TEFb au niveau de son promoteur. Tat peut ainsi activer la transcription du génome viral, permettant par la suite la réplication du virus au sein de la cellule infectée.

Dans les cellules humaines, l’activité de P-TEFb est très finement régulée : une large fraction de P-TEFb est inactivée par l’association conjointe d’un petit ARN non-codant, le snARN 7SK, et de la protéine HEXIM1. La séquestration de P-TEFb au sein de ce complexe inactif permet de réguler le taux de P-TEFb cellulaire actif. Des études récentes ont montré qu’en plus de recruter P-TEFb au niveau du promoteur viral, la protéine Tat peut également libérer le facteur P-TEFb séquestré au sein du complexe inactif 7SK/HEXIM1/P-TEFb.

L’équipe dirigée par Tamás Kiss au Laboratoire de Biologie Moléculaire Eucaryote (LBME) a pu mettre en évidence le mécanisme moléculaire par lequel la protéine Tat du VIH-1 libère la fraction inactive de P-TEFb. Les chercheurs on démontré que Tat interagit spécifiquement et efficacement avec le snARN 7SK de la cellule hôte. La liaison de Tat au snARN 7SK entraîne la disruption du complexe 7SK/HEXIM1/P-TEFb et augmente ainsi le niveau de P-TEFb libre au sein de la cellule.

Ces résultats indiquent que le snARN 7SK est une cible cellulaire majeure de la protéine Tat du VIH-1. En bloquant l’action de cet important ARN régulateur cellulaire, le VIH-1 détourne le système de régulation de P-TEFb, probablement pour favoriser la transcription et la réplication de son propre génome.

 

 

 

 

Figure : La protéine Tat du VIH-1 se lie au snARN 7SK de la cellule hôte infectée. Cette liaison entraîne la disruption du complexe 7SK/HEXIM1/P-TEFb, augmentant ainsi le taux de P-TEFb libre au sein de la cellule. Le facteur P-TEFb libre est ensuite recruté par Tat au niveau du promoteur du VIH-1 afin d’activer la transcription du génome viral. © L. Muniz, T. Kiss

 

En savoir plus

  • Controlling cellular P-TEFb activity by the HIV-1 transcriptional
    transactivator Tat
    Muniz L, Egloff S, Ughy B, Jády B, Kiss T
    PLoS Pathogens, Volume 6, Issue 10, e1001152
    Published online October 14, 2010, doi:10.1371/journal.ppat.1001152

 

Contact chercheur

  • Lisa Muniz
    Laboratoire de Biologie Moléculaire Eucaryote (LBME)
    UMR5099 CNRS/Université Toulouse 3
    Bâtiment IBCG
    118 route de Narbonne
    31062 Toulouse Cedex 9

 

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