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Parutions

 

Le code secret de l’œstradiol

 

Une étude menée par des chercheurs de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) et du Centre de biologie du développement (CBD, CNRS/Université Paul Sabatier - Toulouse III) a mis en évidence l’existence d’un « code » qui permettrait d’expliquer la complexité des effets d’une hormone bien connue, l’œstradiol. Des modifications de ce code pourraient être impliquées dans le développement et/ou la progression de tumeurs. Ces travaux ont été publiés le 1er juin 2011 dans le journal Genes & development.

 

L’œstradiol fait partie des hormones œstrogènes sécrétées par les ovaires. Impliquée dans le développement sexuel des femmes, cette hormone aurait également un rôle non négligeable dans la cancérogénèse. En effet, l’œstradiol agit comme un facteur de croissance dans les cancers du sein à récepteurs d’œstrogènes positifs, ce qui explique pourquoi la thérapie antihormonale est fréquemment utilisée avec de bons résultats. Mais comment une simple molécule d’œstrogène peut-elle être responsable de changements physiologiques si importants et diversifiés ? Nombreuses sont les équipes scientifiques qui tentent depuis plusieurs années de répondre à cette question en décryptant les mécanismes d’action de cette molécule.

L’œstradiol agit sur l’ADN en s’y fixant grâce à un récepteur nucléaire qui possède à la fois un domaine de liaison à l’hormone et un domaine de liaison à l’ADN. La fixation de l’hormone à son récepteur induit un changement structural qui permet le recrutement de coactivateurs transcriptionnels. Ces derniers recrutent à leur tour deux enzymes épigénétiques, CARM1 et CBP, responsables de la sélection des gènes qui seront actifs ou non. Ce mécanisme était jusque-là bien connu. En revanche, pourquoi et comment des programmes génétiques totalement différents sont déclenchés restait une énigme. Des travaux conjoints entre les équipes d’Hinrich Gronemeyer à l’IGBMC et de Laurence Vandel au CBD ont récemment apporté de nouveaux éléments de compréhension sur l’action différenciée de l’œstradiol.

Alors que le groupe de Laurence Vandel a déjà montré que l’enzyme CARM1 active la transcription des gènes cibles en modifiant, par méthylation, l’enzyme CBP (*), les chercheurs de l’IGBMC et du CBD démontrent aujourd’hui que différentes combinaisons de formes méthylées de CBP sont recrutées au niveau de répertoires de gènes distincts dans les cellules de cancer du sein. Ces résultats suggèrent l’existence d’un « code » qui permettrait d’interpréter la forme méthylée de l’enzyme CBD et d’initier un sous-programme génétique spécifique. Un tel code de modification post-traductionnel a d’ailleurs déjà été mis en évidence pour les histones, protéines qui structurent l’ADN ; c’est le fameux « code des histones ». Dans le cas de l’œstradiol, le fait que CBP soit un suppresseur de tumeurs et que CARM1 soit dérégulé dans certains cancers laisse penser que des modifications du code de méthylation de CBP pourraient être impliquées dans la tumorigénèse et/ou la progression tumorale.

Ces résultats identifient la régulation croisée entre les deux enzymes épigénétiques CARM1 et CBP comme un pivot de la réponse aux œstrogènes. Ils révèlent pour la première fois comment une petite molécule, en facilitant la communication entre un récepteur et des enzymes de modification épigénétiques, peut réguler des réseaux géniques bien distincts.


 

 

 

Figure : La fixation de l’œstradiol à un récepteur à œstrogènes (ERα) localisé sur la double hélice d’ADN, induit un changement structural qui permet le recrutement de coactivateurs (p160), puis des enzymes épigénétiques CBP et CARM1. CARM1 méthyle CBP sur plusieurs sites. En fonction de la configuration de ces méthylations, différents programmes génétiques sont mis en marche. © IGBMC, Hinrich Gronemeyer, CBD, Laurence Vandel


 

 

Note

  • (*) Control of CBP co-activating activity by arginine methylation, Martine Chevillard-Briet, Didier Trouche, Laurence Vandel, The EMBO journal 21(20):5457-5466, Published on October 15, 2002, doi:10.1093/emboj/cdf548.

 

En savoir plus

  • Methylation specifies distinct estrogen-induced binding site repertoires of CBP to chromatin, Danilo Guillermo Ceschin, Mannu Walia, Sandra Simone Wenk, Carine Duboé, Claudine Gaudon, Yu Xiao, Lucas Fauquier, Martial Sankar, Laurence Vandel, Hinrich Gronemeyer, Genes & development 25:1132-1146, Published on June 1, 2011, doi: 10.1101/gad.619211.

 

Contact chercheurs

  • Hinrich Gronemeyer
    Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC)
    UMR 7104 CNRS/Inserm/Université de Strasbourg
    Université Louis Pasteur Strasbourg 1
    1 rue Laurent Fries
    BP 10142
    67404 Illkirch Cedex
  • Laurence Vandel
    Centre de biologie du développement (CBD)
    UMR 5547 CNRS/Université Paul Sabatier - Toulouse III
    Université Paul Sabatier - Toulouse III – Bâtiment 4R3b3
    118 route de Narbonne
    31062 Toulouse Cedex 9

 

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