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Parutions

 

ATP13A2, une protéine qui se fait désirer

 

Chez les patients atteints de la maladie de Parkinson sporadique, la protéine ATP13A2 est déficiente. Son rôle instrumental dans la dégradation des déchets cellulaires et la survie neuronale vient pourtant d’être démontré par des chercheurs de l’Institut des maladies neurodégénératives (IMN, CNRS/Université Bordeaux Segalen), de l’Institut de recherche du Vall d’Hebron en Espagne et de l’Université de Lübeck en Allemagne. Ces résultats, publiés dans la revue PNAS, ouvrent ainsi la voie à une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement de la maladie.

 

La maladie de Parkinson est une pathologie neurodégénérative associée à la perte des neurones qui sécrètent la dopamine dans le cerveau et à l’accumulation d’inclusions protéiques intra-neuronales appelées « corps de Lewy ». Si les symptômes de la maladie et la localisation des lésions neurologiques initiales sont bien connus, il n’en est pas de même des causes, probablement multiples.

La première cause semble être le vieillissement, car la maladie survient le plus souvent après 60 ans. Mais il existe également des formes précoces, beaucoup plus rares, dans lesquelles une anomalie génétique, comme celle qui touche le gène PARK9 par exemple, a été identifiée. Le gène PARK9 code pour la protéine lysosomale ATP13A2. La fonction physiologique de cette protéine et son rôle exact dans la maladie de Parkinson sporadique restent cependant à découvrir.

Dans l’article de PNAS, les chercheurs de l’IMN montrent que l’altération de la protéine ATP13A2 provoque de sévères perturbations dans le fonctionnement normal des lysosomes dans les fibroblastes de patient parkinsoniens porteurs d’une mutation sur le gène PARK9. Ce dysfonctionnement se caractérise par un défaut d’acidification du milieu, une diminution de la maturation des protéases lysosomales et des protéines devant être dégradées par les lysosomes, ainsi qu’un blocage de la voie autophagique. Les lysosomes ne sont donc plus en mesure de dégrader correctement les protéines dont la cellule n’a plus besoin et de nombreux débris protéiques s’accumulent sous la forme d’agrégats dans la cellule.

Des anomalies similaires ont été retrouvées au sein de cellules dopaminergiques présentant une déficience pour la protéine APT13A2 et associées à une mort cellulaire. La restauration de cette protéine dans des modèles in vitro où elle était initialement mutée ou absente entraîne la réapparition de la fonction lysosomale et atténue la mort cellulaire. Il a également été montré que chez les patients parkinsoniens portant une mutation du gène PARK9, la protéine ATP13A2 disparaît progressivement du cytosol des neurones dopaminergiques pour s’accumuler dans les corps de Lewy.

Ces travaux montrent donc que la déficience en ATP13A2 se répercute à la fois sur le rouage de la voie lysosomale et sur la survie des neurones dopaminergiques. Cette protéine pourrait constituer une cible thérapeutique intéressante puisqu’en modulant sa concentration cellulaire, il est possible de contrer les dysfonctionnements majeurs inhérents à la maladie de Parkinson sporadique.


 

Figure : Les corps de Lewy sont marqués en vert (A,B) et la protéine ATP13A2 en rouge (C,D). La superposition des images deux à deux (E,F) montre que chez les malades atteints de la maladie de Parkinson, la quantité d’ATP13A2 augmente dans les corps de Lewy et diminue dans le cytosol des neurones dopaminergiques. Echelle : 10µm. © IMN, Benjamin Dehay


 

 

En savoir plus

  • Loss of P-type ATPase ATP13A2/PARK9 function induces general lysosomal deficiency and leads to Parkinson disease neurodegeneration, Benjamin Dehay, Alfredo Ramirez, Marta Martinez-Vicente, Celine Perier, Marie-Hélène Canron, Evelyne Doudnikoff, Anne Vital, Miquel Vila, Christine Klein, Erwan Bezard, PNAS (2012), doi: 10.1073/pnas.1112368109.

 

Contact chercheurs

  • Benjamin Dehay
  • Erwan Bezard
    Institut des maladies neurodégénératives (IMN)
    UMR5293 CNRS/Université Bordeaux Segalen
    Université Bordeaux Segalen – Bâtiment 3b, Case 28
    146 rue Léo Saignat
    33076 Bordeaux Cedex

 

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