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Zoom sur la stratégie de survie du pathogène de la fièvre Q

Le mécanisme qui permet à l'agent de la fièvre Q, Coxiella burnetii, de bloquer le processus de phagocytose et ainsi, de survivre chez son hôte, vient d'être élucidé par l'équipe « Infections, genre et grossesse », dirigée par Eric Ghigo au sein de l'Unité de recherche sur les maladies infectieuses et tropicales émergentes (URMITE, CNRS/Inserm/IRD/Aix-Marseille Université). Ces travaux majeurs, réalisés en collaboration avec des chercheurs français, slovaques, italiens et espagnols dans le cadre d'un Programme international de coopération scientifique (PICS) du CNRS, ont été publiés dans la revue Cell Host and Microbe.

 

La fièvre Q, ou coxiellose, est une maladie infectieuse qui peut évoluer jusqu'à la mort des patients, les antibiotiques n'évitant pas toujours les rechutes. Contractée pendant la grossesse, la fièvre Q peut également être responsable d'avortements. En outre, le pouvoir pathogène de la bactérie Coxiella burnetii responsable de la fièvre Q, la classe parmi les agents les plus dangereux. Une meilleure compréhension des mécanismes liés à la virulence de C. burnetii s'avère donc indispensable pour maitriser un jour cette infection répandue dans le monde entier.

Le macrophage est considéré comme la cellule hôte de C. burnetii. Cette cellule immunitaire d'origine sanguine est caractérisée par une fonction de phagocytose, qui permet d'éliminer les déchets mais aussi les microbes qui se sont introduits dans l'organisme. Lorsque le macrophage reconnait et ingère un corps étranger, il se créé une vésicule intracellulaire appelée phagosome. Ce phagosome fusionne ensuite avec des lysosomes qui déversent leur contenu enzymatique dans le phagolysosome ainsi formé pour digérer le corps étranger. Certains microorganismes sont capables de résister à ce processus de phagocytose et de survivre au sein des macrophages. C'est le cas de C. burnetii, qui empêche la fusion des lysosomes avec le phagosome dans lequel il réside (1,2).

Les chercheurs de l'URMITE et leurs collaborateurs viennent de démontrer que C. burnetii utilise en fait la composition et la structure particulière de son lipopolysaccharide (LPS) pour éviter sa propre dégradation dans les macrophages. Tandis que le LPS de la forme non-pathogène de C. burnetii active la MAPKinase p38α nécessaire à la destruction du microorganisme dans un phagolysosome, aucune activation de ce type n'est observée en réponse au LPS de la bactérie virulente à l'origine de la fièvre Q. En inhibant l'activation de la MAPKinase p38α, le LPS de la forme pathogène de C. burnetii bloque la maturation du phagosome en phagolysosome prêt à digérer le microorganisme. Ces résultats suggèrent que le LPS bactérien serait un déterminant majeur de la virulence de C. burnetii.

Les chercheurs sont également parvenus à élucider le mécanisme d'action de la MAPKinase p38α sur la conversion du phagosome en phagolysosome. Suite à son activation par le LPS de la forme avirulente de C. burnetii, la MAPKinase p38α induit la phosphorylation d'une molécule clé du complexe de biogénèse des lysosomes HOPS, la molécule Vps41. Ils ont plus précisément montré que la MAPKinase p38α co-immunoprécipite avec Vps41 et, par mutagenèse dirigée, que la sérine 796 de Vps41 est la cible de cette kinase. Le LPS de C. burnetii virulent inhibe l'activation de la MAPKinase p38α, provoquant un défaut de phosphorylation de Vps41 et le blocage de la synthèse des lysosomes requis pour la conversion phagosomale et la digestion du microorganisme dans le macrophage.

Ce travail décrit pour la première fois comment les variations de composition de son LPS permet à une bactérie d'échapper à la réponse immunitaire et de survivre au sein de sa cellule hôte. Les molécules identifiées comme des acteurs de ce phénomène pourraient constituer des cibles spécifiques intéressantes pour le développement de nouvelles approches diagnostiques et thérapeutiques.

 

Figure : Macrophages ayant internalisé le lipolysaccharide (LPS) de Coxiella burnetii, l'agent de la fièvre Q. Le LPS (en rouge) est localisé dans des endosomes tardifs (en vert). Les endosomes tardifs contenant le LPS (en jaune) sont incapable de fusionner avec les lysosomes qui permettent la digestion du microorganisme infectieux. © URMITE, Eric Ghigo, Giovanna Mottola

 

Notes

• (1) Host-pathogen interaction : at the frontier of the cellular microbiology, Eric Ghigo, Giovanna Mottola, Jean-Louis Mege, Edition India (2012) : Research Signpost/Transworld Research Network, ISBN 978-81-7895-547-6.

• (2) Hijacked phagosomes and leukocyte activation : an intimate relationship, Abdoulaye Oury Barry, Jean-Louis Mege, Eric Ghigo, Journal of Leukocyte Biology (2011), 89(3):373-382, doi:10.1189/jlb.0510270.
  

 

En savoir plus

• Impaired stimulation of p38α-MAPK/Vps41-HOPS by LPS from pathogenic Coxiella burnetii prevents trafficking to microbicidal phagolysosomes, Abdoulaye Oury Barry, Nicolas Boucherit, Giovanna Mottola, Pavol Vadovic, Virginie Trouplin, Philippe Soubeyran, Christian Capo, Stefano Bonatti, Angel Nebreda, Rudolf Toman, Emmanuel Lemichez, Jean-Louis Mege, Eric Ghigo, Cell Host and Microbe (2012), 12(6):751-763, doi:10.1016/j.chom.2012.10.015.
  

 

Contact chercheur

• Eric Ghigo
  Unité de recherche sur les maladies infectieuses et tropicales émergentes (URMITE)
  UMR7278 CNRS/Inserm/IRD/Université Aix-Marseille
  Université Aix-Marseille
  Faculté médecine de Timone
  27 boulevard Jean Moulin
  13385 Marseille Cedex 6