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Un nouveau gène à l'origine du syndrome de Cornelia de Lange

 

Le syndrome de Cornelia de Lange, maladie génétique du développement qui affecte l'Homme, peut s'expliquer par la mutation de différents gènes, dont un qui n'avait encore jamais été mis en évidence, le gène HDAC8. Ce gène pourrait ainsi constituer un marqueur d'intérêt dans le diagnostic clinique de la maladie. L'ensemble de ces résultats ont été publiés dans la revue Nature par une équipe de l'Institut de génétique et développement de Rennes (IGDR – CNRS/Université de Rennes 1), en collaboration avec des chercheurs américains, japonais, belges, allemands, grecs, canadiens et danois.

 

Le syndrome de Cornelia de Lange est une maladie génétique et congénitale rare qui se manifeste par de sévères anomalies physiques, telles que des malformations de la face, du crâne, des extrémités supérieures et du cœur, des retards de croissance et des atteintes neurologiques (retards cognitifs et troubles mentaux).

Quatre gènes ont déjà été identifiés comme responsables de ce syndrome. Leurs produits sont des composants ou des régulateurs d'un complexe de protéines appelé la cohésine. Ce complexe, qui se retrouve dans toutes les cellules animales et végétales, est indispensable à la transmission fidèle du patrimoine génétique. Ces quatre gènes ne rendent cependant compte que de 60% des cas observés pour le syndrome de Cornelia de Lange.

Les scientifiques rennais et leurs collaborateurs ont découvert une nouvelle protéine, HDAC8, indispensable à la régulation de la cohésine chez l'Homme. Le syndrome de Cornelia de Lange étant causé par des mutations des gènes de ce complexe ou de ses régulateurs, les chercheurs ont émis l'hypothèse que le gène codant pour la protéine HDAC8 pourrait être altéré chez les 40% de patients ne présentant pas de mutation pour les quatre gènes connus.

La présence de mutations sur ce gène a effectivement été mise en évidence chez sept patients atteints du syndrome de Cornelia de Lange et issus de six familles distinctes. En étudiant des cellules humaines cultivées en laboratoire et des cellules provenant de ces sept patients, les chercheurs ont montré que ces mutations provoquaient bien des défauts cellulaires et moléculaires typiques du syndrome.

La découverte du gène HDAC8 est d'une importance toute particulière en médecine de la reproduction. En effet, dans le cadre de procréations médicalement assistées dans les populations à risque, les cliniciens pourront tirer parti de ces résultats et examiner le statut, muté ou non, du gène HDAC8 dans des tests de diagnostic préimplantatoire.



 

Figure : A) Dans une cellule normale, la protéine HDAC8 a pour fonction de retirer un groupement acétyle (drapeau rouge) préalablement fixé au complexe de la cohésine par les enzymes Esco1 et Esco2. B) La mutation du gène HDAC8 altère la fonction de cette protéine, perturbe la régulation de la cohésine et se trouve ainsi responsable du syndrome de Cornelia de Lange. © IGDR, Erwan Watrin


 

 

En savoir plus

  • HDAC8 mutations in Cornelia de Lange syndrome affect the cohesin acetylation cycle, Matthew Deardorff*, Masashige Bando*, Ryuichiro Nakato*, Erwan Watrin*, Takehiko Itoh, Masashi Minamino, Katsuya Saitoh, Makiko Komata, Yuki Katou, Dinah Clark, Kathryn Cole, Elfride De Baere, Christophe Decroos, Nataliya Di Donato, Sarah Ernst, Lauren Francey, Yolanda Gyftodimou, Kyotaro Hirashima, Melanie Hullings, Yuuichi Ishikaw, Christian Jaulin, Maninder Kaur, Tohru Kiyono, Patrick Lombardi, Laura Magnaghi-Jaulin, Geert Mortier, Naohito Nozaki, Michael Petersen, Hiroyuki Seimiya, Victoria Siu, Yutaka Suzuki, Kentaro Takagaki, Jonathan Wilde, Patrick Willems, Claude Prigent, Gabriele Gillessen-Kaesbach, David Christianson, Frank Kaiser, Laird Jackson, Toru Hirota, Ian Krantz, Katsuhiko Shirahige, Nature (2012), doi:10.1038/nature11316.

 

Contact chercheur

  • Erwan Watrin
    Institut de génétique et développement de Rennes (IGDR)
    UMR6290 CNRS/Université Rennes 1
    Université Rennes 1
    Faculté de Médecine - CS 34317
    2 avenue du professeur Léon Bernard
    35043 Rennes Cedex

 

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