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Agent du paludisme : une protéine essentielle à sa survie

 

Une équipe du Centre d’infection et d’immunité de Lille (CIIL, CNRS/Inserm/Institut Pasteur de Lille/Universités Lille 1 et 2) vient de mettre à jour un régulateur positif de l’activité de déphosphorylation chez Plasmodium falciparum. Ce régulateur est spécifique au parasite et conditionne sa survie. Ces résultats, détaillés dans Journal of Biological Chemistry, ont été obtenus avec la collaboration du laboratoire Approches génétiques, fonctionnelles et structurales des cancers (CNRS/Institut Pasteur Lille/Universités Lille 1 et 2), de l’Institut de recherche interdisciplinaire (CNRS/ Universités Lille 1 et 2), de l’Unité de glycobiologie structurale et fonctionnelle (CNRS/Université Lille 1) et de l’Institut de biomédecine de Valence en Espagne.

 

Première endémie parasitaire mondiale et véritable problème de santé publique, le paludisme est responsable de la mort d’environ 850 000 personnes dans le monde (1). L’absence de thérapies vaccinales efficaces et l'augmentation du nombre de souches parasitaires résistantes vis-à-vis des drogues disponibles constituent des obstacles majeurs à l’enrayement de la maladie. Le manque de connaissances fondamentales, en particulier concernant la biologie du parasite, freine davantage encore la découverte de nouvelles cibles thérapeutiques.

Dans les cascades de signalisation cellulaire, les phénomènes de phosphorylation et de déphosphorylation, respectivement dirigés par les kinases et les phosphatases, sont des mécanismes essentiels de régulation de la fonction des protéines. Parmi les phosphatases, on trouve les serine/thréonine phosphatases (STP), qui sont impliquées dans des voies cruciales pour la (sur)vie des cellules. Il est aujourd’hui admis que les spécificités des STP sont contrôlées par les protéines interagissant avec les phosphatases (PIP).

Le parasite Plasmodium falciparum, à l’origine du paludisme, exprime la protéine phosphatse de type 1 (PP1), une enzyme très conservée au cours de l’évolution. Les chercheurs du CIIL et leurs collaborateurs ont identifié un régulateur nucléaire, PfI3, potentiellement impliqué dans l’activation de cette protéine chez P. falciparum (PfPP1). Grâce à une approche de génétique inversée, les scientifiques ont mis en évidence que PfI3 est indispensable à la survie du parasite. Des études biochimiques et des analyses de RMN leur ont ensuite permis de définir la zone exacte d’interaction de ce régulateur avec la phosphatase PfPP1. Cette interaction est spécifique : PfI3 n’interagit pas avec la PP1 de l’Homme et constitue de fait une cible spécifique au parasite.

Combinée aux résultats de précédents travaux (2) sur l’expression d’un régulateur nucléaire négatif (PfLRR1) de PfPP1, cette étude suggère que la régulation de la phosphatase de type 1 chez P. falciparum est rigoureusement coordonnée. En outre, comme il a été démontré qu’une anomalie de l’activité de PP1 dans une cellule eucaryote affecte l'organisation du fuseau et la séparation nucléaire, il semble que la dephosphorylation de protéines nucléaires, directement ou indirectement impliquées dans des moteurs moléculaires, est vitale pour la cellule et subtilement gouvernée par les complexes de type PP1-régulateur.

Des études complémentaires sont nécessaires à l’évaluation de la capacité de petites molécules à inhiber l’interaction PfPP1-PfI3, qui conditionne la survie des parasites. Ces explorations pourront aider, non seulement à mieux comprendre la fonction de PfI3 in vivo, mais aussi à identifier de nouvelles drogues pour lutter contre l’infection paludéenne.

 

Figure : Expression chez P. falciparum du régulateur PfI3 marqué à l’aide d’une protéine fluorescente. La superposition de la couleur bleue et verte montre clairement la localisation nucléaire de cette protéine régulatrice. © CIIL, Jamal Khalife

 

 

Notes

• (1) Source : OMS 2010.

• (2) Regulation of protein phosphatase type 1 and cell cycle progression by PfLRR1, a novel leucine-rich repeat protein of the human malaria parasite Plasmodium falciparum, Wassim Daher, Edith Browaeys, Hélène Jouin, Christine Pierrot, Daniel Dive, Colette Dissous, Monique Capron, Christian Doerig, Katia Cailliau, Jamal Khalife, Molecular Microbiology (2006), 60(3):578-590.

 

En savoir plus

• Plasmodium falciparum inhibitor-3 homolog increases protein phosphatase type 1 activity and is essential for parasitic survival, Aline Fréville, Isabelle Landrieu, Adelaida García-Gimeno, Jérôme Vicogne, Muriel Montbarbon, Benjamin Bertin, Alexis Verger, Hadidjatou Kalamou, Pascual Sanz, Elisabeth Werkmeister, Christine Pierrot, Jamal Khalife, Journal of Biological Chemistry (2012), 287(2):1306-1321.
  

 

Contact chercheur

• Jamal Khalife
  Centre d’infection et d’immunité de Lille (CIIL)
  UMR 8204 CNRS/Inserm/Institut Pasteur de Lille/Universités Lille 1 et 2
  Institut Pasteur de Lille
  1 rue du Professeur Calmette
  59019 Lille Cedex