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Parutions

 

Un espoir pour l’immunité protectrice des muqueuses

 

L’activité antivirale de l’anticorps 2F5 neutralisant le VIH-1 peut être améliorée en changeant son isotype IgG en IgA. De façon remarquable, l’action conjuguée de ces deux isotypes est encore plus efficace pour contrer la prolifération du virus dans les muqueuses. Les chercheurs de l’Institut Cochin (CNRS/Inserm/Université Paris Descartes) nous expliquent pourquoi, dans un article publié dans la revue PNAS. Leurs résultats ont été obtenus avec la collaboration de l’Institut de biologie intégrative (CNRS/Inserm/Université Pierre et Marie Curie/ESPCI Paris Tech), du laboratoire Molécules thérapeutiques in sillico (Inserm/Université Paris Diderot) et de l’Institut San Raffaele en Italie.

 

Contrairement à ce que l’on pensait, les parties variables des immunoglobulines (Ig) ne sont pas les seules à être impliquées dans la liaison des anticorps. De récents travaux (*) ont en effet montré que le domaine constant des immunoglobulines peut également intervenir dans l’affinité et la spécificité des anticorps. La qualité de la réponse immune secondaire, dont dépend l’efficacité d’un vaccin, est donc aussi liée à l’isotype des anticorps induits au cours de la vaccination.

Les chercheurs de l’équipe de Morgane Bomsel à l’Institut Cochin et leurs collaborateurs ont étudié le rôle du domaine constant d’anticorps isotypes dirigés contre le VIH-1 dans l’immunité protectrice des muqueuses. Pour cela, ils ont construit des anticorps d’isotype alpha 2 (IgA2), à partir de l’anticorps neutralisant du VIH-1, le 2F5, d’isotype gamma 1 (IgG1), puis comparé l’affinité de liaison à l’antigène ainsi que l’activité fonctionnelle de ces deux formes d’anticorps. Ils montrent ainsi que l’anticorps 2F5 IgA2 possède une meilleure affinité que 2F5 IgG1 pour la protéine gp41 de l’enveloppe du virus. Cet anticorps bloque dix fois plus efficacement l’entrée par transcytose du VIH-1 dans les muqueuses et l’infection des lymphocytes T CD4+ qui peut, à terme, devenir fatale pour l’organisme.

De manière inattendue, les chercheurs ont également observé que les deux isotypes IgG1 et IgA2 sont capables d’agir en synergie pour complètement bloquer une autre étape précoce de l’entrée muqueuse du VIH-1, le transfert du virus des cellules de Langerhans vers les lymphocytes T CD4+ autologues, et leur infection. Cette synergie s’explique par le fait que la région constante des immunoglobulines offre à chaque isotype la possibilité de reconnaître, en plus de l’épitope canonique des anticorps 2F5 situé sur la protéine virale gp41, un autre motif de cette même protéine. Au final, les isotypes reconnaissent spécifiquement un épitope tridimensionnel différent de gp41, ce qui leur permet d’être plus efficaces contre le pathogène lorsqu’ils agissent de concert.

Il apparaît donc que les deux isotypes de l’anticorps 2F5, IgG1 et IgA2, du fait de leurs activités antivirales complémentaires et synergiques, sont capables de bloquer totalement les premières étapes de l’infection par le VIH-1. Ces résultats obtenus in vitro demandent à être confirmé in vivo, mais constituent déjà de solides bases pour l’élaboration de vaccins efficaces, avec induction d’IgG et d’IgA, contre le VIH et autres pathogènes responsables de maladies sexuellement transmissibles.


 

 

Figure : Les anticorps 2F5 sous la forme IgA (en vert) bloquent la transcytose du VIH-1 (en rouge) à travers la muqueuse génitale (cellules épithéliales de l’endocol en marron) et l’infection des lymphocytes T CD4+. Lorsque les anticorps 2F5 sous la forme IgA agissent en synergie avec les anticorps 2F5 sous la forme IgG (en bleu), ils bloquent complètement le transfert du virus des cellules de Langerhans (en violet) vers les cellules T CD4+ (en rose). Ce phénomène est observé pour de faibles concentrations en anticorps et permis grâce au domaine constant des anticorps 2F5, qui influe sur la reconnaissance de l’antigène au niveau des régions variables. Les isotypes IgA et IgG de l’anticorps 2F5 sont ainsi capables de reconnaître des épitotes 3D différents sur le VIH-1, ce qui augmente leur efficacité dans la protection collective des cellules cibles du virus. © Institut Cochin, Morgane Bomsel

 

 


 

Note

  • (*) The immunoglobulin constant region contributes to affinity and specificity, Marcela Torres, Arturo Casadevall, Trends in Immunology (2008), 29(2):91-97, doi:10.1016/j.it.2007.11.004.

 

En savoir plus

  • Isotype modulates epitope specificity, affinity, and antiviral activities of anti–HIV-1 human broadly neutralizing 2F5 antibody, Daniela Tudor, Huifeng Yu, Julien Maupetit, Anne- Sophie Drillet, Tahar Bouceba, Isabelle Schwartz-Cornil, Lucia Lopalco, Pierre Tuffery, Morgane Bomsel, PNAS (2012), doi:10.1073/pnas.1200024109.

 

Contact chercheur

  • Morgane Bomsel
    Institut Cochin
    UMR8104 CNRS/Inserm/Université Paris Descartes
    22 rue Méchain
    75014 Paris

 

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