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Parutions

 

MCM8 et MCM9 : deux protéines qui veillent ensemble sur le génome et sur la gamétogénèse

 

Le complexe de protéines MCM8/MCM9 assure la stabilité du génome et le bon déroulement de la gamétogénèse, processus aboutissant à la production des cellules reproductrices de l'homme, les spermatozoïdes, et de la femme, les ovocytes. Son absence est donc liée au développement de cancers et à la stérilité. Ce résultat, publié dans la revue Molecular Cell, a été obtenu par des chercheurs de l'Institut de génétique humaine (IGH) du CNRS.

 

Dans toutes les cellules vivantes, l'intégrité du génome est maintenue grâce à des mécanismes de réparation et de recombinaison de l'ADN qui limitent la génération de mutations ainsi que leur transmission au cours des divisions cellulaires. L'incapacité à faire correctement face aux altérations de l'ADN conduit en effet à une instabilité du matériel génétique, qui peut mener les cellules sur le chemin de la transformation tumorale et du cancer.

Malik Lutzmann et ses collaborateurs dans l’équipe de Marcel Méchali à l'IGH ont découvert un nouveau complexe formé par deux protéines, MCM8 et MCM9, qui permet de corriger les dommages de l'ADN, notamment au cours de la gamétogénèse. Ils montrent que les cellules qui sont dépourvues de ce complexe prolifèrent lentement, présentent des cassures chromosomiques fréquentes et sont particulièrement sensibles aux agents chimiques et physiques (radiations, rayons UV et rayons X) qui affectent l'ADN.

Le complexe MCM8/MCM9 agit également sur le processus même de la gamétogénèse. Chez des souris mâles, l'absence de MCM9 se traduit par une production réduite de spermatozoïdes et la déficience de MCM8 par un blocage total de la spermatogénèse en première prophase de méiose. Chez les femelles, l'absence de MCM9 provoque la stérilité, les ovaires étant alors complètement dénués d'ovocytes, et lorsque c'est MCM8 qui fait défaut, l'ovogénèse s'arrête au stade folliculaire primaire et des tumeurs apparaissent en masse au niveau des ovaires.

Dans le sens de ces résultats, une étude clinique menée en 2011 a mis en évidence des mutations du gène MCM8 chez les femmes ménopausées avant l'âge (1). Ces mutations, qui rendent vraisemblablement le gène moins actif, expliquent aujourd'hui la disparition précoce des ovocytes chez ces patientes.

Ces travaux montrent donc que les protéines MCM8 et MCM9 sont essentielles, non seulement à la réparation des dommages de l'ADN au cours de la vie cellulaire, mais aussi à la prolifération des cellules germinales et à la formation des ovocytes et des spermatozoïdes. En fait, le complexe MCM8/MCM9 agirait plus précisément sur la recombinaison homologue, un phénomène qui intervient à la fois dans la réparation du génome et la division méiotique, qui est la clé de voûte de la gamétogénèse (2). Ces deux protéines pourraient constituer des marqueurs précoces pour le diagnostic du cancer et de la stérilité.

 


 

Figure : Par rapport à des souris normales (images de gauche), les souris femelles déficientes en MCM8 (en haut, à droite) présentent des ovaires désorganisés et dénués d'ovocytes et les souris mâles (en bas, à droite) des testicules avec des tubes séminifères vides, sans spermatozoïdes. Cette protéine est donc indispensable au bon fonctionnement du processus de gamétogénèse. © IGH, Malik Lutzmann, Marcel Méchali


 

 

Notes

  • (1) Replication of loci influencing ages at menarche and menopause in Hispanic women : the Women's Health Initiative SHARe Study, Christina Chen, Lindsay Fernandez-Rhodes, Robert Brzyski, Christopher Carlson, Zhao Chen, Gerardo Heiss, Kari North, Nancy Woods, Aleksandar Rajkovic, Charles Kooperberg, Nora Franceschini, Human Molecular Genetics (2011), 21(6):1419-1432, doi: 10.1093/hmg/ddr570.
  • (2) Ces résultats ont fait l'objet d'un dépôt de brevet CNRS.

 

En savoir plus

  • MCM8- and MCM9-deficient mice reveal gametogenesis defects and genome instability due to impaired homologous recombination, Malik Lutzmann, Corinne Grey, Sabine Traver, Olivier Ganier, Apolinar Maya-Mendoza, Noemie Ranisavljevic, Florence Bernex, Atsuya Nishiyama, Nathalie Montel, Elodie Gavois, Luc Forichon, Bernard de Massy, Marcel Méchali, Molecular Cell (2012), doi:10.1016/j.molcel.2012.05.048.

 

Contact chercheur

  • Marcel Méchali
    Institut de génétique humaine (IGH)
    UPR1142 CNRS
    141 Rue de la Cardonille
    34396 Montpellier Cedex 5

 

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