CNRS : Centre National de la Recherche Scientifique
Liens utiles CNRSLe CNRSAnnuairesMots-Clefs du CNRSAutres sites
Accueil Sciences du vivant - Centre National de la recherche scientifiqueAccueil Sciences du vivant - Centre National de la recherche scientifique
  Accueil > La recherche en sciences du vivant > Parutions > TLX, un oncogène qui agit directement sur la différenciation des cellules T dans le thymus

sur ce site :

Parutions

 

TLX, un oncogène qui agit directement sur la différenciation des cellules T dans le thymus

 

Un mécanisme original d’oncogenèse dans les leucémies aiguës lymphoblastiques T présentant une surexpression des oncogènes à homéodomaines TLX vient d’être décrit dans un article de Cancer Cell, par deux équipes du laboratoire Cytokines, hématopoïèse et réponse immune (CHRI, CNRS/Université Paris Descartes) et du Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CIML, CNRS/Inserm/Université Aix-Marseille). Les auteurs rapportent une interaction protéine-protéine entre l’homéodomaine des TLX et le facteur de transcription ETS1, aboutissant à une inactivation de l’activité transcriptionnelle du gène TCRα, un blocage cortical de la différenciation thymique et la transformation des cellules T en cellules leucémiques.

 

Les leucémies aiguës lymphoblastiques T (LAL-T) se caractérisent par un phénotype d’arrêt de maturation à un stade précoce de la différenciation lymphoïde T. Il s’agit d’hémopathies malignes dont la fréquence est estimée à environ 150 nouveaux cas par an en France. Leur pronostic, bien que nettement amélioré grâce aux progrès thérapeutiques, reste malheureusement assez défavorable.

Le mécanisme de cancérisation dans cette pathologie est manifestement multigénique, avec coexistence de plusieurs dérégulations oncogéniques chez le même patient. Parmi les sous-groupes de LAL-T déjà identifiés figure l’important groupe « TLX », dans lequel les oncogènes à homéodomaine TLX1 ou TLX3 sont surexprimés consécutivement à des translocations chromosomiques. Ces leucémies, dites « TLX+ », se caractérisent par un stade de blocage de différenciation thymique spécifique appelé « stade cortical précoce ». Celui-ci se définit notamment par la présence de réarrangements du gène TCRβ, mais sans expression détectable du récepteur membranaire TCRαβ.

Les chercheurs du CHRI et du CIML ont établi que les LAL-T TLX+ présentent une répression épigénétique spécifique du locus TCRα qui interdit les réarrangements Vα-Jαà cet endroit du génome et ainsi, la poursuite de la différenciation normale des cellules T vers le stade TCRαβ+ où s’exprime le récepteur membranaire TCRαβ. Ils sont ensuite parvenus à décrypter les mécanismes moléculaires à l’origine de ce blocage, en montrant que le facteur de transcription ETS1 lie, via son domaine DBD ou « DNA Binding Domain », les oncoprotéines TLX grâce à une interaction protéine-protéine qui implique l’homéodomaine de TLX1 ou de TLX3. Cette interaction a pour effet le recrutement des oncoprotéines TLX au niveau d’une région régulatrice du locus TCRα, appelée « Enhancer α», entraînant l’inactivation des réarrangements Vα-Jα, le blocage du processus de maturation cellulaire et enfin, la transformation leucémique. Il s’agit du tout premier modèle démontrant l’action directe d’un oncogène sur le processus normal de la différenciation lymphoïde.

De manière remarquable, les chercheurs ont également mis en évidence que l’inactivation directe ou indirecte de cette répression épigénétique au locus du gène TCRα a pour conséquence une reprise normale de la différenciation lymphoïde T, suivie d’une mort cellulaire massive par apoptose et ce, malgré l’accumulation d’autres évènements oncogéniques. Ainsi, les lésions oncogénétiques n’expliqueraient pas tout dans la transformation maligne des LAL-T, qui mettrait également en cause un aspect « TCR central », déterminant pour l’arrêt du processus de maturation physiologique T et dont les cellules leucémiques restent dépendantes pour leur survie. Ces résultats, obtenus avec la collaboration de l’APHP, de l’ENS de Lyon, du Centre hospitalier d’Angers et de l’University Medical Center de Rotterdam, ouvrent d’importantes perspectives thérapeutiques en ce qui concerne les hémopathies lymphoïdes.



 

Figure : Visualisation microscopique d’un noyau (en bleu) de cellule lymphoblastique T TLX1+ et de l’interaction protéine-protéine (en rouge) entre l’homéoprotéine TLX1 et le facteur de transcription ETS1. © CHRI, Sandrine Lenoir

 

 

En savoir plus

  • TLX homeodomain oncogenes mediate T cell maturation arrest in T-ALL via interaction with ETS1 and suppression of TCRα gene expression, Saïda Dadi, Sandrine Le Noir, Dominique Payet-Bornet, Ludovic Lhermitte, Joaquin Zacarias-Cabeza, Julie Bergeron, Patrick Villarese, Elodie Vachez, Willem Dik, Corinne Millien, Isabelle Radford, Els Verhoeyen, François-Loïc Cosset, Arnaud Petit, Norbert Ifrah, Hervé Dombret, Olivier Hermine, Salvatore Spicuglia, Anton Langerak, Bertrand Nadel, Elizabeth Macintyre, Pierre Ferrier, Vahid Asnafi, Cancer Cell (2012), 21(4):563-576, doi:10.1016/j.ccr.2012.02.013.

 

Contact chercheurs

  • Vahid Asnafi
    Cytokines, hématopoïèse et réponse immune (CHRI)
    UMR 8147 CNRS/Université Paris Descartes
    Hôpital Necker – Laboratoire d’hématologie
    149 rue de Sèvres
    75743 Paris Cedex 15
  • Pierre Ferrier
    Centre d’immunologie de Marseille-Luminy (CIML)
    UMR7280 CNRS/Inserm/Université Aix-Marseille
    Parc de Luminy - Case 906
    163 avenue de Luminy
    13288 Marseille Cedex 9

 

Accueil du Sitecontactimprimer Plan du sitecredits