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Empêcher la stabilisation des protéines dans les cellules malignes

 

Le complexe Cop9 signalosome, qui régule la stabilité des protéines et assure ainsi le fonctionnement normal des cellules, est impliqué dans de nombreux cancers. La structure clé de ce complexe, la sous-unité catalytique CSN5/Jab1, a été décortiquée et caractérisée par des chercheurs du Centre de biochimie structurale (CBS, CNRS/Inserm/Universités Montpellier 1 et 2), de l'Institut Jacques Monod et de l'Université du Texas aux Etats-Unis. Ces travaux publiés dans PNAS serviront de base au développement de molécules destinées à cibler CSN5/Jab1 et à stopper la prolifération des cellules cancéreuses.

 

La stabilisation des protéines est un élément essentiel à la vie des cellules et à leur bon fonctionnement. Elle passe notamment par la destruction des protéines mal repliées, dénaturées ou obsolètes. Ce phénomène complexe, finement contrôlé, met en jeu un enchevêtrement de nombreuses voies de signalisation cellulaire, dont le dérèglement peut provoquer l'apparition de pathologies graves comme le cancer.

Pour mettre au point des stratégies thérapeutiques efficaces contre ces maladies, de nombreux laboratoires s'intéressent au système central enzymatique de la dégradation des protéines dans la cellule, le protéasome. Il existe déjà sur le marché un anticancéreux, le bortezomib, qui cible directement ce nœud enzymatique pour perturber la destruction des protéines dans les cellules tumorales et empêcher la multiplication de ces cellules dans l'organisme. L'activité du protéasome est cependant assujettie à de nombreux processus de contrôle et l'identification de molécules potentiellement efficaces contre le cancer passe donc aussi par la compréhension des mécanismes de régulation en amont de ce système.

Le Cop9 signalosome, impliqué de manière récurrente dans de nombreux cancers, est un complexe multiprotéique qui agit en amont du protéasome, en contrôlant le ciblage des protéines vers cette structure où elles sont par la suite dégradées. L'inhibition de CSN5/Jab1, la sous-unité catalytique de ce large complexe, conduit à l'arrêt de la prolifération de certaines cellules malignes. Le Cop9 signalosome peut ainsi être envisagé comme une cible potentielle dans le traitement de certains cancers.

Bien que connu depuis près de 20 ans, ce complexe et en particulier sa sous-unité catalytique, recèlent encore bien des secrets. C'est pourquoi les chercheurs du CBS et leurs collaborateurs ont entrepris une caractérisation structurale par cristallographie aux rayons X, puis une analyse biochimique et bio-informatique de cette sous-unité catalytique. Ils ont ainsi pu appréhender les bases moléculaires de l'activation de ce complexe multiprotéique en tant que régulateur de la stabilité des protéines au sein des cellules.

Les chercheurs ont d'abord apporté une explication, au niveau atomique, d'une observation faite il y a dix ans par plusieurs équipes internationales sur la capacité de CSN5/Jab1 à n'être actif qu'à l'intérieur du complexe Cop9. Ils ont par la suite conçu une forme constitutivement active de CSN5/Jab1. Alors que le rôle spécifique du Cop9 signalosome dans les cellules reste encore relativement mystérieux, cette forme activée de sa sous-unité catalytique pourrait constituer un outil permettant de mieux comprendre les fonctions physiologique et pathologique de ce complexe.

Pris dans leur ensemble, ces travaux améliorent la compréhension du contrôle du turn-over protéique et apportent de nouveaux outils pour l'étude complète de ce phénomène. Ils permettent en parallèle d'initier un programme de conception de molécules à visée thérapeutique, ciblant spécifiquement l'activité catalytique du complexe Cop9.

 

Figure : La cristallographie aux rayons X a révélé comment l'enzyme AMSH-LP (à gauche) recrute son substrat (en mauve). La comparaison de cette structure à celle de CSN5/Jab1 (à droite) a permis de comprendre qu'un segment particulier (en jaune) occulte le site de fixation de CSN5/Jab1 pour son propre substrat. Il est probable que l'activation de CSN5/Jab1 dépende de l'ouverture et de la réorganisation de ce segment. © CBS, Aude Echalier-Glazer

 

 

En savoir plus

• Insights into the regulation of the human Cop9 signalosome catalytic subunit, CSN5/Jab1, Aude Echalier, Yunbao Pan, Melissa Birol, Nicolas Tavernier, Lionel Pintard, François Hoh, Christine Ebel, Nathalie Galophe, François X. Claret, Christian Dumas, PNAS (2013), doi:10.1073/pnas.1209345110.
  

 

Contact chercheur

• Aude Echalier-Glazer
  Centre de biologie structurale (CBS)
  UMR5048 CNRS/Inserm/Université Montpellier 1 et 2
  29 rue de Navacelles
  34090 Montpellier