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Contrôler l'entrée du calcium dans les muscles pour lutter contre la myopathie de Duchenne

 

La myopathie de Duchenne se manifeste chez les enfants de sexe masculin par une perte de la tonicité musculaire pouvant atteindre le cœur et les bronches. Des mécanismes qui altèrent les signaux calciques dans les cellules musculaires de ces enfants viennent d'être mis en lumière par des chercheurs de l'Institut de physiologie et de biologie cellulaires de Poitiers (CNRS/Université de Poitiers). Ce travail a récemment été publié dans The American Journal of Physiology - Cell Physiology.

 

La dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est la pathologie du muscle squelettique la plus répandue chez les jeunes garçons. Cette myopathie, qui réduit considérablement l'espérance de vie, se manifeste vers l'âge de trois ans par une faiblesse musculaire qui gagne progressivement l'ensemble de l'organisme. Elle est liée à une anomalie du gène DMD codant pour une protéine, la dystrophine, impliquée dans la résistance des muscles à l'effort. En son absence, les muscles sont fragilisés, s'abiment à chaque contraction et finissent par dégénérer, malgré les tentatives de réparation mises en oeuvre par l'organisme.

Pour comprendre les mécanismes physiopathologiques mis en jeu dans cette myopathie, l'équipe dirigée par Bruno Constantin à l'IPBC de Poitiers a travaillé sur des cellules musculaires humaines provenant de patients atteints de DMD. Les chercheurs ont observé une augmentation anormale et soutenue des entrées de calcium à travers les canaux ioniques de la membrane cellulaire. Cette augmentation des signaux calciques pourrait, sur le long terme, être responsable de la nécrose des cellules musculaires.

Les scientifiques ont identifié plusieurs voies d'entrée du calcium altérées en l'absence de dystrophine. La première est représentée par des canaux calciques nommés « store-operated », qui s'ouvrent lorsque les stocks de calcium renfermés dans le réticulum sarcoplasmique de la cellule diminuent. Cette dérégulation des canaux « store-operated » peut être régulée par la syntrophine, une protéine partenaire de la dystrophine, et fait intervenir des enzymes intracellulaires telles que la phospholipase C et la protéine kinase C. La surexpression de la syntrophine et l'inhibition de la phospholipase C et de la kinase C permettent de restaurer l'activité calcique normale des canaux « store-operated ». La seconde voie d'entrée du calcium perturbée dans les cellules de patients DMD implique les canaux TRPV2, connus pour être activés par les facteurs de croissance ou des stimuli mécaniques.

Ces travaux suggèrent donc que la mort des cellules musculaires pourrait être limitée en contrôlant l'entrée du calcium à travers les différents canaux ioniques identifiés par les chercheurs. Ils ouvrent ainsi la voie au développement de thérapies pharmacologiques destinées à vaincre la maladie de Duchenne et peut-être même d'autres dystrophinopathies. De manière plus générale, ils apportent des éléments nouveaux dans la compréhension des signaux calciques au sein des cellules musculaires humaines (*).

 

Figure : Image de microscopie confocale à fluorescence montrant la répartition de la dystrophine (en rouge) dans une cellule musculaire humaine en culture. La protéine se retrouve en périphérie de la cellule multinuclée (noyaux en bleu), sous la membrane plasmique. A cet endroit, elle interagit avec des canaux calciques transmembranaires et régule leur activité via une protéine partenaire, la syntrophine. Dans les cellules des patients DMD, où la dystrophine est absente, l'activité de ces canaux est perturbée et les signaux calciques qu'ils génèrent sont ainsi altérés. © IPBC, Bruno Constantin

Note

• (*) Ces travaux ont été soutenus par l'Association française contre les myopathies (AFM).

 

En savoir plus

• Involvement of TRPV2 and SOCE in Ca²⁺ influx disorder in DMD human myotubes with a specific contribution of α1-syntrophin and PLC/PKC in SOCE regulation, Rania Harisseh, Aurélien Chatelier, Christophe Magaud, Nadine Deliot, Bruno Constantin, The American Journal of Physiology - Cell Physiology (2013), doi:10.1152/ajpcell.00182.2012.

 

Contact chercheur

• Bruno Constantin
  Institut de physiologie et biologie cellulaires (IPBC)
  FRE 3511 CNRS/Université de Poitiers
  Université de Poitiers
  Bâtiment B36 - Pôle Biologie-Santé
  1, rue Georges Bonnet - BP 633
  86022 Poitiers Cedex