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Dans le cancer du sein, les adipocytes avancent masqués

 

Les adipocytes, cellules graisseuses présentes en forte quantité dans le sein, sont capables de se transformer en fibroblastes sous l'influence des sécrétions des tumeurs mammaires. Ces fibroblastes sont particulièrement dangereux car ils aident les cellules tumorales à se disséminer et rendent les tumeurs plus agressives. Ces travaux publiés dans Cancer Research ont associé des chercheurs de l'Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS, CNRS/université Toulouse III - Paul Sabatier) et de l'Institut des maladies métaboliques et cardiovasculaires (I2MC, Inserm/Université Toulouse III - Paul Sabatier). Ils ouvrent des perspectives intéressantes dans la thérapie du cancer du sein.

 

Le cancer du sein est le plus fréquent des cancers qui affectent la femme. Malgré des avancées significatives dans la caractérisation et le traitement de ce cancer, il reste une cause majeure de décès dans le monde. Ces décès sont liés à la faculté des cellules tumorales à se disséminer d'abord localement dans le sein, puis à distance dans d'autres organes. Ce processus invasif est stimulé par des cellules non tumorales de l'organisme appelées « fibroblastes ». Ces cellules de forme allongée sont présentes au centre de la tumeur, où elles forment un support matriciel et nourricier pour les cellules cancéreuses. Les fibroblastes associés à la tumeur participent activement à la croissance de cette dernière, au processus métastatique, mais aussi à sa résistance à la chimiothérapie. Bien que le rôle des fibroblastes dans le cancer du sein soit maintenant avéré, leur origine cellulaire reste débattue.

En collaboration étroite avec l'équipe de Philippe Valet à l'I2MC, l'équipe de Catherine Muller à l'IPBS a montré que la grande majorité des fibroblastes impliqués dans la progression du cancer du sein est issue de cellules graisseuses, les adipocytes. Lors de précédents travaux (1), ces deux équipes avaient mis en lumière un dialogue étroit entre les adipocytes et les cellules cancéreuses mammaires au front invasif de la tumeur, à l'endroit où les cellules cancéreuses rencontrent le tissu graisseux. C'est en poursuivant la caractérisation de cette interaction réciproque favorable au développement du cancer que les chercheurs ont montré in vitro et in vivo que les adipocytes peuvent se transformer en fibroblastes sous l'influence des cellules tumorales.

En effet, au contact de cellules cancéreuses, les adipocytes perdent progressivement leurs gouttelettes lipidiques et changent de morphologie pour prendre un aspect allongé caractéristique des fibroblastes. Ces cellules ont été appelées « fibroblastes dérivés des adipocytes ». Elles possèdent des propriétés migratoires qui leur permettent de rejoindre le centre de la tumeur pour participer à la réaction desmoplastique (2) avec les fibroblastes déjà présents. Elles sécrètent alors des protéines de la matrice extracellulaire comme du collagène et de la fibronectine, conférant ainsi une rigidité à la tumeur.

Les fibroblastes dérivés des adipocytes expriment des marqueurs généraux de fibroblastes et principalement FSP-1, le marqueur typique d'une population spécifique de fibroblastes particulièrement encline à stimuler la dissémination des cellules cancéreuses. Les sécrétions tumorales qui favorisent la transformation des adipocytes en fibroblastes ont eux aussi été identifiés : il s'agit de protéines appelées wnt et en particulier de la forme Wnt3a qui s'oppose au maintien des adipocytes sous la forme de cellules graisseuses. En collaboration avec le service d'anatomie-pathologie du CHU de Rangueil à Toulouse, les chercheurs ont mis en évidence que cette nouvelle population de fibroblastes exprimant FSP-1 est bien présente dans les tumeurs mammaires humaines. Elle se retrouve précisément au niveau du front invasif où les cellules tumorales et les adipocytes se rencontrent. Conformément aux résultats obtenus in vitro, l'expression de FSP-1 augmente vers le centre de la tumeur, au fur et à mesure de la transformation et de la migration des adipocytes.

Ces travaux ouvrent de nouvelles perspectives dans le combat contre le cancer du sein (3). Bloquer la formation des fibroblastes dérivés des adipocytes pourrait en effet permettre de ralentir la dissémination des cellules cancéreuses et ainsi d'atténuer l'agressivité de la tumeur. Ces travaux pourraient également expliquer le lien entre obésité et cancer. Il est possible que l'agressivité des cancers chez les sujets obèses résulte d'une surexpression des fibroblastes dérivés des adipocytes. Cette hypothèse reste cependant à démontrer.

 

Figure : Lorsque le cancer du sein devient invasif, les cellules tumorales (en mauve) rencontrent le tissu graisseux principalement constitué d'adipocytes (ronds blancs). Au contact des cellules cancéreuses, les adipocytes changent progressivement de taille (étoiles noires) et se transforment en fibroblastes. Au centre de la tumeur, il ne reste que des fibroblastes, dont une grande partie provient de la modification des adipocytes (flèches noires). © Ghislaine Escourrou

 

 

 

Notes

• (1) Cancer-associated adipocytes exhibit an activated phenotype and contribute to breast cancer invasion, Béatrice Dirat, Ludivine Bochet, Marta Dabek, Danièle Daviaud, Stéphanie Dauvillier, Bilal Majed, Yuan Yuan Wang, Aline Meulle, Bernard Salles, Sophie Le Gonidec, Ignacio Garrido, Ghislaine Escourrou, Philippe Valet, Catherine Muller, Cancer Research (2013), 71(7):2455-2465, doi:10.1158/0008-5472.CAN-10-3323.
• (2) La réaction desmoplastique est une réaction observée dans certains types de cancers, qui se caractérise par la présence d'une quantité importante de fibroblastes activés et de tissu conjonctif au sein de la tumeur. Elle est souvent associée à un mauvais pronostic.
• (3) Ces travaux ont bénéficié du soutien financier de l'Institut national du cancer (INCa) et de La Ligue contre le cancer (Comité Midi-Pyrénées).

 

En savoir plus

• Adipocyte-derived fibroblasts (ADFs) promote tumor progression and contribute to desmoplastic reaction in breast cancer, Ludivine Bochet, Camille Lehuédé, Stéphanie Dauvillier, Yuan Yuan Wang, Béatrice Dirat, Victor Laurent, Cédric Dray, Romain Guiet, Isabelle Maridonneau-Parini, Sophie Le Gonidec, Bettina Couderc, Ghislaine Escourrou, Philippe Valet, Catherine Muller, Cancer Research (2013), doi:10.1158/0008-5472.CAN-13-0530.

 

Contact chercheur

• Catherine Muller
  Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS)
  UMR5089 CNRS/Université Toulouse III – Paul Sabatier
  205 Route de Narbonne - BP 64182
  31077 Toulouse Cedex 4