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Comment les NNRTI agissent contre le virus du Sida

 

23 ans après leur découverte, le mode d'action d'une famille d'antirétroviraux utilisés contre le Sida vient enfin d'être élucidé par l'équipe « Biophysique et biologie structurale » du laboratoire Architecture et réactivité de l'ARN au CNRS. Ce travail a été publié dans Journal of American Chemical Society en association avec des chercheurs de l'Université d'Innsbruck en Autriche.

 

La rétro-transcriptase est une enzyme essentielle au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) qui provoque le Sida. Elle assure en effet la conversion du génome viral en ADN proviral pouvant s'intégrer au génome de la cellule hôte. La rétro-transcriptase est également très importante dans la lutte contre le VIH car elle est la cible de plus de la moitié des antirétroviraux utilisés aujourd'hui.

Les inhibiteurs de rétro-transcriptase se répartissent en deux familles. La première comprend des molécules analogues aux nucléotides, substrats naturels de l'enzyme, comme par exemple l'AZT. La seconde regroupe des molécules non analogues de nucléotides appelées NNRTI. Ces composés sont particulièrement utilisés au cours des multithérapies contre le Sida car ils sont très spécifiques pour l'enzyme virale et provoquent généralement moins d'effets secondaires que les inhibiteurs de type AZT. Malgré de très nombreuses études structurales, le mécanisme d'action des NNRTI demeurait cependant mal compris.

Les chercheurs du laboratoire CNRS et leurs collaborateurs autrichiens ont pour la première fois étudié la rétro-transcriptase du VIH d'un point de vue thermodynamique. A l'aide d'un microcalorimètre extrêmement sensible, ils ont précisément mesuré la chaleur dégagée ou absorbée par l'interaction de l'enzyme avec ses substrats naturels, en l'absence et en présence d'inhibiteurs de la famille des NNRTI. Les résultats de cette analyse ont montré qu'il était important de bloquer l'enzyme avant qu'elle n'interagisse avec le génome viral et commence son travail de rétro-transcription. L'enzyme est en effet davantage accessible aux inhibiteurs lorsqu'elle est encore libre.

De manière étonnante, les chercheurs ont également mis en évidence que l'interaction de la rétro-transcriptase avec un inhibiteur de type NNRTI augmente fortement son affinité pour le génome viral. Cette affinité accrue aboutie cependant à une mauvaise orientation de l'enzyme sur le génome viral, ce qui ne lui permet pas d'être active et d'amorcer la rétro-transcription. Elle est ainsi piégée et donc entièrement neutralisée. De plus, si la rétro-transcriptase se retrouve malgré tout bien orientée sur le génome viral, l'inhibiteur empêche la fixation du substrat sur l'enzyme, bloquant ainsi la rétro-transcription.

La connaissance précise du mécanisme d'action des molécules de la famille des NNRTI devrait faciliter le développement de nouveaux inhibiteurs de rétro-transcriptase pour lutter contre l'infection Sida.

 

Figure : Mécanisme d'inhibition de la rétro-transcriptase (RT) du VIH-1 par les inhibiteurs de type NNRTI. La présence de l'inhibiteur augmente l'affinité de la RT pour l'ADN mais favorise la formation d'un complexe où l'enzyme est mal orientée et donc inactive. En cas d'interaction correcte, l'inhibiteur empêche la fixation du nucléotide substrat (dNTP), rendant également l'enzyme inactive. © Guillaume Bec, Eric Ennifar

 

 

Note

• (*) Ce travail a reçu le soutien financier de l'Agence nationale de recherche sur le SIDA (ANRS).

 

En savoir plus

• Thermodynamics of HIV-1 reverse transcriptase in action elucidates the mechanism of action of non-nucleoside inhibitors, Guillaume Bec, Benoit Meyer, Marie‐Aline Gerard, Jessica Steger, Katja Fauster, Philippe Wolff, Dominique Burnouf, Ronald Micura, Philippe Dumas, and Eric Ennifar, Journal of American Chemical Society (2013), 135(26):9743-9752, doi:10.1021/ja4018418.

 

Contact chercheur

• Eric Ennifar
  Architecture et réactivité de l'ARN
  UPR9002 CNRS
  Institut de biologie moléculaire et cellulaire
  15 rue René Descartes
  67084 Strasbourg Cedex