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Une nouvelle voie de régulation de la mitose

 

Le processus qui régule la distribution spatio-temporelle de la kinase PLK1, essentielle à la progression de la division mitotique, vient d'être identifié par une équipe de l'Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, CNRS/Inserm/Université de Strasbourg). Cette étude réalisée en association avec l'Ecole polytechnique de Zurich en Suisse, l'Université de Dundee au Royaume-Uni, l'Hôpital des enfants malades de Toronto aux Etats-Unis, l'Université de Cologne et le Miltenyi Biotec GmbH en Allemagne, a été publiée dans la revue Nature Cell Biology.

 

Chaque jour, environ un milliard de cellules parmi les 10 000 milliards qui composent le corps humain doivent être renouvelées. Plusieurs étapes régissent le passage d'une à deux cellules identiques. En premier lieu, l'ADN est répliqué pour former des chromosomes à deux chromatides qui seront ensuite séparées au cours de la division cellulaire. Lors de l'alignement des chromosomes au centre de la cellule, une étape cruciale de la mitose, un réseau de câbles appelé fuseau mitotique est formé. Celui‐ci établit des contacts avec les chromosomes, au niveau de leurs kinétochores, permettant la séparation des chromatides en deux lots distincts destinés aux futures cellules filles. Cette étape est soumise à une régulation précise, une erreur de distribution du matériel génétique pouvant conduire à une instabilité génomique et ainsi, à la formation de tumeurs.

PLK1 est une protéine kinase connue pour jouer un rôle clé dans le processus d'alignement des chromosomes au cours de la mitose. Si dans un premier temps, PLK1 s'accumule au niveau des kinétochores, elle doit ensuite en être retirée pour permettre la poursuite de la division cellulaire. Bien que la répartition spatio‐temporelle de PLK1 au cours de la mitose soit déjà documentée, les mécanismes moléculaires sous‐jacents restent incompris. L'équipe d'Izabela Sumara à l'IGBMC et ses collaborateurs ont identifié une nouvelle voie de régulation de PLK1, basée sur l'E3 ubiquitine‐ligase CUL3, qui est essentielle au bon déroulement de la mitose.

Les chercheurs ont montré que CUL3 interagit avec PLK1 via une protéine adaptatrice, KLHL22. Lorsque le complexe CUL3 se lie à PLK1, il catalyse l'addition d'une molécule d'ubiquitine sur la protéine kinase, ce qui déclenche son retrait des kinétochores permettant ainsi la stabilisation des interactions entre les kinétochores et le fuseau mitotique. Cette nouvelle voie est cruciale à la progression mitotique, l'inactivation des complexes CUL3‐KLHL22 conduisant à de graves défauts de ségrégation chromosomiques et à la mort des cellules. Ces résultats démontrent que la localisation de la kinase PLK1 au niveau des kinétochores est nécessaire à la progression mitotique et que son retrait au moment opportun est tout aussi important.

Cette étude établit le rôle fondamental de la signalisation ubiquitine dans la régulation spatiotemporelle de la mitose. Le complexe CUL3‐KLHL22 semble avoir des affinités spécifiques pour d'autres kinases, suggérant que le mécanisme mis en évidence pourrait être plus général. Par ailleurs, de nombreuses kinases mitotiques comme PLK1 sont dérégulées dans des pathologies telles que le cancer. Une meilleure compréhension des voies de signalisation CUL3 pourrait donc permettre de développer de nouvelles stratégies anticancéreuses.

 

Figure : A) Quelques étapes de la division cellulaire. B) L'addition d'une molécule d'ubiquitine sur la protéine kinase PLK1 déclenche son retrait des kinétochores permettant ainsi la stabilisation des interactions entre les kinétochores et le fuseau mitotique. © Nature Cell Biology (2013)

 

En savoir plus

• Ubiquitylation-dependent localization of polo-like kinase 1 in mitosis, Jochen Beck, Sarah Maerki, Markus Posch, Thibaud Metzger, Avinash Persaud, Hartmut Scheel, Kay Hofmann, Daniela Rotin, Patrick Pedrioli, Jason Swedlow, Matthias Peter, Izabela Sumara, Nature Cell Biology (2013), doi:10.1038/ncb2695.

 

Contact chercheur

• Izabela Sumara
  Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC)
  UMR7104 CNRS/Inserm/Université de Strasbourg
  1 Rue Laurent Fries
  BP 10142
  67404 Illkirch Cedex